インプリンティング異常症エピ変異の病態およびDNAメチル化維持機構の解明

阐明印迹疾病表观突变的病理学和DNA甲基化的维持机制

• 批准号: 22K07858
• 负责人: 鏡 雅代
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Center for Child Health and Development
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07858/
• 关键词: インプリンティング異常症; DNAメチル化; インプリンティング

片親性発現するインプリンティング遺伝子の発現異常は、インプリンティング異常症 (ID) を引き起こす。インプリンティング遺伝子の発現は、インプリンティング領域内のメチル化可変領域 (DMR) により制御される。DMR のメチル化異常であるエピ変異はID を引き起こすが、その機序は不明である。また、エピ変異症例の一部には複数のDMR の脱メチル化を示すmultilocus imprintingdisturbance (MLID) 陽性例が存在するが、MLID原因遺伝子変異が同定されるのは少数である。本研究は、我々が集積しているIDs 症例の生体試料を用いた解析によりID のエピ変異およびMLIDに対する病態解明研究と、近接性標識法(Proximity labeling: PL) を用いて既知のDMR メチル化維持因子とともに働く新規タンパクを同定する基礎研究から構成される。病態解明研究では、新しく同定されたDMR メチル化維持因子であるZNF445 および既知メチル化維持因子遺伝子変異が影響するDMRを検討し、臨床像と関連を調べる。次いで、ZNF445 だけが結合するMEG3/DLK1:IG-DMR の脱メチル化により生じるTemple 症候群(TS14) エピ変異にZNF445遺伝子変異もしくはZNF445 結合領域の構造異常が関連するかを全ゲノムシーケンスで検討する。基礎研究では、DMR メチル化維持に必須のZFP57, ZNF445, KAP1 の近傍に存在するタンパクをPL にて抽出し、LC-MS/MS でスクリーニングし、これらのタンパクが片親性にDMR に結合するかを、母由来のみのゲノムに由来するマウスES細胞 (parthenogenesis ESCs) でのChIP 解析で確認し、DMR メチル化維持に関係する新規共役因子を同定する。

Katayo's sexual disorder is abnormal, and ID is abnormal (ID). The インプリリンティング伝子の発appearは, the インプリンティング within the domain's transformation domain (DMR) and the によりcontrolled される. DMR's のメチル化 abnormality であるエピ変different はID をinduced きこすが, そのMechanical sequence はUnknown である.また、エピ変义典の一には pluralのDMR の出メチル化を Showすmultilocus imprintingdisturbance (MLID) There are no positive cases, and the cause of MLID is still the same as the number of cases. In this study, we collected IDs, used biological samples to analyze cases, analyzed IDs, and used MLID to analyze pathological conditions, and used proximity identification methods. labeling: PL) を用いてknownのDMR メチル化maintenance factor とともに働く新码タンパクを同定する Basic Research から constitute される. Pathological explanation research では, new しく Same as the されたDMR メチルchemical maintenance factor であるZNF445 It is known that the differences in the chemical maintenance factors have an influence on DMR and are related to clinical imaging. Time, ZNF445 combined with MEG3/DLK1:IG-DMR temple syndrome (TS14)エピ変义にZNF445 缝子変义もしくはZNF445 Combined with the structural anomaly in the field, it is related to the whole body. Basic research, DMR chemical maintenance, ZFP57, ZNF445, KAP1, near existence, PL extraction, LC-MS/MS DMRに合するかを、Mother origin origin ES cells (parthenogenesis ESCs) でのChIP analysis and confirmationし、DMR The メチル化 maintains the relationship and the new rules are the same as the shared factors.

项目成果

Two infants with mild, atypical clinical features of Kagami-Ogata syndrome caused by epimutation

两名婴儿因表突变引起轻度、非典型 Kagami-Ogata 综合征临床特征

• DOI: 10.1016/j.ejmg.2022.104580
• 发表时间: 2022
• 期刊: European Journal of Medical Genetics
• 影响因子: 1.9
• 作者: Higashiyama Hiroyuki;Ohsone Yoshiteru;Takatani Rieko;Futatani Takeshi;Kosaki Rika;Kagami Masayo
• 通讯作者: Kagami Masayo

Pathogenic Copy Number and Sequence Variants in Children Born SGA With Short Stature Without Imprinting Disorders

• DOI: 10.1210/clinem/dgac319
• 发表时间: 2022-05-18
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM
• 影响因子: 5.8
• 作者: Hara-Isono, Kaori;Nakamura, Akie;Kagami, Masayo
• 通讯作者: Kagami, Masayo