Interaction of Myelin-Axon reveled new pathological mechanism in angelman syndrome

髓鞘-轴突的相互作用揭示了天使综合征的新病理机制

• 批准号: 22K07868
• 负责人: 大谷 嘉典
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shimane University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07868/
• 关键词: アンジェルマン症候群; myelin; axon initial segment; オリゴデンドロサイト; オリゴデンドロサイト前駆細胞; Myelin; para-AIS; AIS; Angelman syndrome; node of Ranvier

Ubiquitin Protein Ligase E3A（以下Ube3a）遺伝子は、その母性欠失により、重度な発達障害や自閉スペクトラム症様症状を呈するアンジェルマン症候群(Angelman syndrome: 指定難病２０1番) を発症する (Rotaru DC, Neuroscience 2020) 。これまでの研究により、ニューロン特異的な母性由来 Ube3a 発現の変化が病態の原因となると考えられてきた。しかし、神経幹細胞特異的 Ube3a ノックアウト（以下 KO）マウスでは、母方Ube3a KOマウス（アンジェルマン症候群モデルマウス）の行動異常等の表現型を再現できるが、抑制性および興奮性のニューロン特異的 Ube3a KO マウスではその症状は比較的軽く、また両者の表現型を合わせても、完全には母方Ube3a KOマウスの表現型を再現しない（Judson MC, Neuron 2016）。このことは、アンジェルマン症候群の病態にグリア細胞の異常も関わっていることを示唆している。申請者は母性由来のUbe3aを欠失したASモデルマウスを用いて、軸索起始部に着目して研究を行い、mPFC（内側前頭前野）、V層錐体細胞の軸索起始部の延長を見いだした。軸索起始部は、ミエリンと接するパラ軸索起始部と排他的な位置関係にある。そこで本研究では、ミエリン量の低下と軸索起始部の延長を研究の起点として、錐体細胞あるいは、オリゴデンドロサイト特異的Ube3a遺伝子改変マウスを用い、２細胞間で形成される「軸索起始部・パラ軸索起始部・ミエリン」の３つの構造の位置制御に、UBE3Aがどのように関与するかを明らかにする。本研究成果は、新しいASの病態メカニズムの解明に直結する。

Ubiquitin Protein Ligase E3A (hereinafter Ube3a) heritage 伝 は, そ の maternal owe lost に よ り, severe な 発 of handicap of や autistic ス ペ ク ト ラ ム disease symptoms of others を is す る ア ン ジ ェ ル マ ン syndrome (Angelman syndrome: (Designated difficult disease 201) を occurrence する (Rotaru DC, Neuroscience 2020). こ れ ま で の research に よ り, ニ ュ ー ロ ン specific な maternal origin Ube3a 発 is の - の が pathological reasons と な る と exam え ら れ て き た. し か し, god 経 stem cell specific Ube3a ノ ッ ク ア ウ ト (KO) マ ウ ス で は, maternal Ube3a KO マ ウ ス (ア ン ジ ェ ル マ ン syndrome モ デ ル マ ウ ス) の abnormal action such as の phenotype を reappearance で き る が, inhibitory お よ び excitatory の ニ ュ ー ロ ン specific Ube3a KO マ ウ ス で は そ の symptoms は comparison 軽 く, ま た struck is の phenotype を close わ せ て も, completely に は maternal Ube3a KO マ ウ ス の phenotype を reappearance し な い Judson MC, Neuron (2016). こ の こ と は, ア ン ジ ェ ル マ ン syndrome の pathological に グ リ ア abnormal cells の も masato わ っ て い る こ と を in stopping し て い る. Applicants は maternal origin の Ube3a を owe lost し た AS モ デ ル マ ウ ス を with い て, axon starting with mesh し に て research を い, mPFC ahead before the wild (inside), V layer pyramidal cells の axon starting some の extended を see い だ し た. The exclusive な position relationship between the starting part of the axonal cable と and the starting part of the するパラ axonal cable と is にある. そ こ で this study で は, ミ エ リ ン low quantity の と axon starting some の extended を research starting point の と し て, pyramidal cells あ る い は, オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト Ube3a of specific 伝 child change - マ ウ ス を で between い, 2 cells forming さ れ る "starting of axon パ · ミ ラ axis line starting department エ リ ン" の 3 つ の tectonic の royal に, UB location system E3Aが ように ように ように is related to する を を and ら にする にする にする. The research results of this study, に and the new <s:1> pathological メカニズム <e:1>, clarify the に direct connection する.