权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

R3HDM1欠損症の発症機序として見出した遺伝子・マイクロRNA不均衡仮説の検証

验证作为 R3HDM1 缺陷发病机制的基因/microRNA 失衡假说

基本信息

批准号：
22K07860
负责人：
福士大輔
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究は、研究代表者らが世界で初めて報告したR3HDM1欠損症の発症機序の解明を目的としている。本症例は、2番染色体の逆位によりR3HDM1がハプロ不全となるが、同遺伝子に包含されるマイクロRNAであるMIR128-1（miR-128-1）の発現量は、健常者と同等であり、逆位の影響を受けないことを明らかにした（Fukushi et al., 2021）。マウスの脳神経細胞において、miR-128は神経突起の伸長を阻害し、R3HDM1は伸長を促進すると考えられ、R3HDM1とmiR-128-1の不均衡な発現が本疾患の発症機序である可能性は高い。今年度は以下を明らかにした。①マウス脳におけるR3HDM1の発現量は、ニューロンの形成が盛んで、脳の層構造形成に重要な時期である胎生14.5日がピークで、出生後の発現量は、ほぼ一定であった。②細胞にストレスがかかると、RNA結合タンパク質であるR3HDM1はmRNAと共にストレス顆粒に移行して、mRNAを保護する。そこで、R3HDM1（1100 aa）のどの部分がストレス顆粒への移行に重要であるのかについて、N末端側からC末端側にかけて、いくつかの領域を欠失させた変異体を作製して、ストレス顆粒への移行の有無を評価した。その結果、C末端側の584-819 aaが欠失するとストレス顆粒へ移行しなかったことから、同領域がストレス顆粒への移行に重要な領域であることが判明した。③本症例の発症機序には、R3HDM1とmiR-128-1の不均衡な発現が関与すると考えられるため、i-GONAD法によるモデルマウスの作製を進めた。R3HDM1のホモ欠失、ヘテロ欠失のマウスは既に作出済みで、今年度はmiR-128-1欠損モデルマウス（MIR128-1遺伝子の欠失）作出に成功し、系統維持を行っている。

This study aims to clarify the mechanism of HDM1 deficiency in the first report of the study's representative. In this case, the occurrence of MIR 128 - 1 (miR-128 - 1) in the reverse position of chromosome R3 HDM 1, which contains the same gene, is affected by the reverse position of chromosome R3 HDM 1 (miR-128 - 1) in the normal position (Fukushima et al., 2021）。It is highly probable that the imbalance between R3HDM1 and miR-128 - 1 will occur in the pathogenesis of this disease. This year, the following year, the sun rises.① The amount of HDM1 development, the formation of HDM1, the formation of HDM1, the important period of HDM1 layer structure formation, the birth of 14.5 days, the amount of HDM1 development after birth, and the amount of HDM1 development after birth. (2) RNA binding protein R3 HDM1 mRNA binding protein R3 HDM 1 (1100aa) is the most important part of the particle migration in the N-terminal side, the C-terminal side and the C-terminal side. As a result, 584 - 819aa on the C-terminal side was found to be missing in the important areas of particle migration in the same field. (3) The mechanism of development of this disease is related to the imbalance between R3 HDM1 and miR-128 - 1, and the mechanism of i-GONAD method is further developed. R3 HDM1 is missing, and the system is maintained.