CD4+CD28-T細胞を標的としたステロイド抵抗性慢性GVHDの治療開発

针对 CD4+CD28-T 细胞的类固醇耐药性慢性 GVHD 治疗开发

• 批准号: 22K07937
• 负责人: 浜田 聡
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of the Ryukyus
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07937/
• 关键词: ステロイド抵抗性慢性移植片対宿主病; CD4+CD28null T細胞; CD4+CD28null; 慢性GVHD; ステロイド抵抗性

悪性血液疾患患者に対する同種造血細胞移植後の生存者の約30-70%は、慢性移植片対宿主病（graft versus-host disease: GVHD）を合併し、その約半数はステロイド抵抗性である。その標準的治療は確立されておらず長期の免疫抑制剤強化に伴う感染症合併による非再発死亡率は約20%におよぶ重要な移植後合併症である。慢性GVHDは多臓器におよぶ自己免疫様症候群であり、病態の詳細は不明である。CD4+CD28nullT細胞は、慢性炎症および自己免疫疾患の病態に関与し、ステロイドや免疫抑制剤であるカルシニューリン阻害剤に抵抗性を示す自己応答性エフェクターT細胞である。同細胞は持続的な抗原刺激によりCD28分子を喪失し、OX40分子を発現することで抗アポトーシス蛋白（Bcl-2, Bcl-xL）を誘導することで、ステロイド抵抗性の免疫学的フェノタイプを獲得し、さらにNKG2D分子を発現することで強力な炎症性エフェクターT細胞となることが知られている。そこで慢性GVHD患者の検体を用いてCD4+CD28nullT細胞のフェノタイプ解析を行った。まずはフローサイトメトリーによる同細胞のフェノタイプを解析するためのパネルの条件設定を行い、数症例の患者検体の解析をおこなったところ、慢性GVHD患者と慢性GVHD未発症患者の末梢血中NKG2D+CD4+T細胞を比較すると、慢性GVHD患者において増加がみられ、さらにIFN-g/TNFa産生の増加を認めた。また慢性GVHD未発症患者および発症患者の両者において、同細胞はCD28発現低下による代替副刺激分子の発現誘導を示すが、慢性GVHD発症患者では未発症と比較して4-1BB分子発現およびNKG2D分子発現の著増を認めた。

About 30-70% of patients with chronic hematological disorders survive allogeneic hematopoietic cell transplantation, and about half of those with chronic graft versus-host disease (GVHD) are resistant. The standard of care has been established, and long-term immunosuppressant intensification is associated with infectious complications. The non-recurrent mortality rate is approximately 20%. Chronic GVHD is a disease of multiple organs. CD4 + CD28 null T cells are associated with chronic inflammation and pathologies of immune disorders, and are resistant to immunosuppressive agents. The same cells respond to persistent antigen stimulation, loss of CD28 molecules, expression of OX40 molecules, induction of anti-apoptotic proteins (Bcl-2, Bcl-xL), acquisition of immune resistance, expression of NKG2D molecules, and recognition of potent inflammatory T cells. The use of CD4 + CD28 null T cells in the analysis of chronic GVHD patients The analysis of the same cell type in patients with chronic GVHD and the increase of IFN-g/TNFa production in patients with chronic GVHD are discussed. In patients with chronic GVHD, the expression of CD28 in the same cells is reduced, and the expression of alternative costimulatory molecules is induced. In patients with chronic GVHD, the expression of 4-1BB molecules and the expression of NKG2D molecules are increased.