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Development of AAV vector for in vivo treatment for congenital adrenal hyperplasia

用于体内治疗先天性肾上腺增生症的 AAV 载体的开发

基本信息

批准号：
22K07950
负责人：
内木康博
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Center for Child Health and Development
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究の目的は、先天性副腎皮質過形成（CAH）に対するin vivo遺伝子治療のための治療効果の高いアデノ随伴ウィルス(AAV)ベクターを開発することである。これまでに我々を含めCAHに対するAAVベクターを用いた遺伝子治療を開発してきたが、得られる酵素活性や効果持続期間において十分なベクター系が構築されていない。本研究期間では組織特異的プロモーターにより補酵素と共発現することでより高い治療効果を得られるAAVベクターを作成する。22年度はCyp21a1を含みCMVプロモーターを有する血清型9型AAV（AAV9-Cyp21a1）ベクターと同じくPorを含んだ血清型9型AAV（AAV9-Por）ベクターを作成した。これを等量混合して21水酸化酵素欠損症モデルマウス大腿に筋肉内投与を行い、投与前と4週後にマウス血清中のプロゲステロン(P4)とデオキシコルチコステロン(DOC)濃度をLC-MS/MSで測定した。AAV9-Cyp21a1とAAV9-Porを筋肉内導入したマウス血清中のP4/DOCの低下を認めた。ただし改善の程度はCyp21a1を含んだ血清型2型AAVベクター投与後と同程度であった。マウス筋肉中にはPorが多く発現していると考えられることからPor遺伝子を混合導入する事による効果に違いはかなったと考えられる。21水酸化酵素欠損症においてAAVベクターを用いた筋肉内への遺伝子導入の治療効果は補酵素遺伝子を混合導入しても改善を認めなかった。あと今年度にCMVプロモーターおよび副腎特異的Sf1プロモーターを用いた11β水酸化酵素とその補酵素の遺伝子を結合させたAAVベクターを作成した。次年度以降に補酵素との結合遺伝子をAAVベクターに投与した効果を検証する予定である。

The aim of this study was to investigate the effects of in vivo gene therapy on congenital adrenal cortical hyperplasia (CAH) and the development of AAV. This includes CAH, AAV, and gene therapy, development, and maintenance of enzyme activity. During the study period, tissue-specific changes were observed in the expression of complement enzymes. In 2002, AAV serotype 9 (AAV9-Cyp21a1) was established, including AAV serotype 9 (AAV9-Por). The concentration of P4 in serum was measured by LC-MS/MS 4 weeks after the administration of the same amount of water to the thigh muscle. AAV9-Cyp21a1 and AAV9-Por are introduced into the muscle. To the same extent as serotype 2 AAV, the level of improvement was similar to Cyp21a1. If more Por is found in the meat, the results will be reversed if Por genes are mixed and introduced. 21. AAV gene introduction into muscle tissue for treatment of acidotic enzyme deficiency and mixed introduction of complementary enzyme gene This year's CMV protein is produced by combining the protein of the enzyme with the protein of the enzyme. The next year, the enzyme and the binding protein were tested.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Gene therapy for CAH with AAV vectors into fibroblasts, iPS cells and model mice

使用 AAV 载体对成纤维细胞、iPS 细胞和模型小鼠进行 CAH 基因治疗

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Naiki Y;Miyado M;Horikawa R;Katsumata N;Takada S;Akutsu H;Onodeara M;Fukami M
通讯作者：
Fukami M

Adeno-associated virus-mediated gene therapy for patient's fibroblasts, induced pluripotent stem sells, and a mouse model of congenital adrenal hyperplasia

腺相关病毒介导的对患者成纤维细胞、诱导多能干细胞和先天性肾上腺增生小鼠模型的基因治疗

DOI：
10.1089/hum.2022.005
发表时间：
2022
期刊：
Human Gene Therapy
影响因子：
4.2
作者：
Naiki Y;Miyado M;Shindo M;Horikawa R;Hasegawa Y;Katsumata N;Takada S;Akutsu H;Onodera M;Fukami M
通讯作者：
Fukami M

Effect of a coenzyme in gene therapy for 21-hydroxylase deficiency with AAV vector into a model mouse

辅酶在 AAV 载体基因治疗模型小鼠 21-羟化酶缺陷中的作用