静止期癌幹細胞維持分子BEX2を標的とした新たな胃癌治療の開発

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癌幹細胞は治療抵抗性・高造腫瘍能をもつ集団であり、有望な治療標的とされているが、癌幹細胞の維持機構はほとんどが不明であるため、臨床応用には至っていない。申請者は、癌細胞の「免疫不全マウスにおける造腫瘍能」を指標に癌幹細胞をスクリーニングした結果、胆管癌・肝細胞癌において BEX2 が静止期癌幹細胞の維持に重要であることを見いだした。BEX2 はミトコンドリアタンパク TUFM と共働して酸化的リン酸化を抑制し、癌細胞を低エネルギー状態に遷移させ、冬眠期に誘導し、抗癌剤耐性能を獲得していた。申請者は BEX2 による静止期癌幹細胞の維持が他癌種でもみられるか、スクリーニングを開始した。その中で、申請者はこの BEX2 が幽門腺の底部に高発現することを見いだした。予備検討の結果、胃癌細胞株において BEX2 をノックダウンすると、幹細胞性の指標であるスフェア形成能が顕著に低下することが分かった。これらのことから、BEX2 は、胃癌幹細胞に必須の遺伝子であると予想された。本課題では、胆管癌とおなじ腺癌である胃癌において、BEX2 と癌幹細胞、特に静止期の関連を明らかにし、その分子機構の全容を解明する。以上によって、新規の治療ターゲットが明らかとなり、胃癌の新たな治療薬開発の端緒となると考える。今年度は主に細胞株を用いてBEX2の胃がんにおける機能解析を行った。ノックダウンの手法を用いて、増殖能・細胞周期・抗癌剤感受性・スフェア形成能などを検討した。