静止期癌幹細胞維持分子BEX2を標的とした新たな胃癌治療の開発

开发针对静态癌症干细胞维持分子 BEX2 的新型胃癌治疗方法

基本信息

批准号：
22K07974
负责人：
島真央
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07974/
关键词：
胃がん胃癌

项目摘要

癌幹細胞は治療抵抗性・高造腫瘍能をもつ集団であり、有望な治療標的とされているが、癌幹細胞の維持機構はほとんどが不明であるため、臨床応用には至っていない。申請者は、癌細胞の「免疫不全マウスにおける造腫瘍能」を指標に癌幹細胞をスクリーニングした結果、胆管癌・肝細胞癌において BEX2 が静止期癌幹細胞の維持に重要であることを見いだした。BEX2 はミトコンドリアタンパク TUFM と共働して酸化的リン酸化を抑制し、癌細胞を低エネルギー状態に遷移させ、冬眠期に誘導し、抗癌剤耐性能を獲得していた。申請者は BEX2 による静止期癌幹細胞の維持が他癌種でもみられるか、スクリーニングを開始した。その中で、申請者はこの BEX2 が幽門腺の底部に高発現することを見いだした。予備検討の結果、胃癌細胞株において BEX2 をノックダウンすると、幹細胞性の指標であるスフェア形成能が顕著に低下することが分かった。これらのことから、BEX2 は、胃癌幹細胞に必須の遺伝子であると予想された。本課題では、胆管癌とおなじ腺癌である胃癌において、BEX2 と癌幹細胞、特に静止期の関連を明らかにし、その分子機構の全容を解明する。以上によって、新規の治療ターゲットが明らかとなり、胃癌の新たな治療薬開発の端緒となると考える。今年度は主に細胞株を用いてBEX2の胃がんにおける機能解析を行った。ノックダウンの手法を用いて、増殖能・細胞周期・抗癌剤感受性・スフェア形成能などを検討した。

癌症干细胞是一种具有耐药性且高度肿瘤的潜在潜力的人群，被认为是有前途的治疗靶标，但是癌症干细胞的机制在很大程度上是未知的，因此无法应用于临床应用。申请人使用免疫功能低下的小鼠中癌细胞的致瘤潜能筛选了癌细胞，并发现BEX2对于维持胆管和肝细胞癌中的固定癌症干细胞很重要。 BEX2与线粒体蛋白TUFM一起使用，可抑制氧化磷酸化，将癌细胞转变为低能状态，诱导它们到冬眠时期，并实现抗癌耐药性。申请人开始筛选BEX2是否可以维持其他癌症类型的固定癌干细胞。其中，申请人发现该BEX2在幽门腺的底部高度表达。初步研究表明，胃癌细胞系中BEX2的敲低显着降低了球体形成能力，这是干细胞特性的指标。从这些原因中，可以预测BEX2是胃癌干细胞的重要基因。该受试者将阐明BEX2与癌症干细胞之间的关系，尤其是在胃癌中的静息阶段，该癌症与腺癌与胆管癌相同，并且将阐明整个分子机制。这将揭示新的治疗靶标，并标志着胃癌新治疗剂的开发的开始。今年，我们对胃癌的BEX2进行了功能分析，主要使用细胞系。使用敲低技术，我们研究了增殖能力，细胞周期，抗癌药物敏感性和球体形成能力。