免疫老化関連細胞による自己免疫性膵炎発症メカニズムの解明と治療候補分子の探索

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アポトーシス関連蛋白RPS19に変異型を置換したRPS19 KIマウス（以下KIマウス）は生理的環境下で加齢に伴い唾液腺、膵臓、肝臓に免疫老化関連T細胞（Senescence-associated T細胞; SA-T細胞）が集簇し、実質細胞（腺房細胞、肝細胞）の脱落と線維化を伴いながら、それぞれシェーグレン症候群、自己免疫性膵炎（autoimmune pancreatitis; AIP）様、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を自然発症する。これまでの解析からKIマウスでは、週齢がますごとにそれら臓器にCD153陽性のSA-T細胞が集簇し、CD153(+)SA-T細胞を移入することで、KIマウスにおける病態が促進される（野生型マウスでは促進されない）。またCD153(+)SA-T細胞が産生する血中オステオポンチン(OPN)濃度が上昇することを明らかにした。RNAシークエンス解析からSA-T細胞が（老化した）B細胞を活性化し、自己抗体を産生する過程でGPR-X遺伝子がその活性化に関与していることを明らかにした。GPR-X遺伝子の全身KOマウス(Gpr-X-/-)と条件的KOマウス(cGpr-X)を樹立し、それぞれのマウスとKIマウスを交配し二重変異マウス（KI;Gpr-X-/-、KI;cGpr-X)を樹立した結果、KI;Gpr-X-/-において、病理学的に慢性膵炎の症状が改善し、CD153(+)SA-T細胞の減少と血中OPN濃度の低下を確認した。同様の結果はKI;cGpr-Xマウスにタモキシフェン誘導性にGpr-Xを欠損しても確認することができた。つまり、SA-T細胞はGPR-Xの活性化を介して唾液腺、膵臓、肝臓にOPNを介して慢性炎症を誘導している可能性が示唆された。