免疫老化関連細胞による自己免疫性膵炎発症メカニズムの解明と治療候補分子の探索

通过免疫衰老相关细胞阐明自身免疫性胰腺炎发生的机制并寻找治疗候选分子

• 批准号: 22K07997
• 负责人: 大村谷 昌樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07997/
• 关键词: 自己免疫性膵炎; 免疫老化関連T細胞; オステオポンチン; CD153; 免疫老化; T細胞

アポトーシス関連蛋白RPS19に変異型を置換したRPS19 KIマウス（以下KIマウス）は生理的環境下で加齢に伴い唾液腺、膵臓、肝臓に免疫老化関連T細胞（Senescence-associated T細胞; SA-T細胞）が集簇し、実質細胞（腺房細胞、肝細胞）の脱落と線維化を伴いながら、それぞれシェーグレン症候群、自己免疫性膵炎（autoimmune pancreatitis; AIP）様、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を自然発症する。これまでの解析からKIマウスでは、週齢がますごとにそれら臓器にCD153陽性のSA-T細胞が集簇し、CD153(+)SA-T細胞を移入することで、KIマウスにおける病態が促進される（野生型マウスでは促進されない）。またCD153(+)SA-T細胞が産生する血中オステオポンチン(OPN)濃度が上昇することを明らかにした。RNAシークエンス解析からSA-T細胞が（老化した）B細胞を活性化し、自己抗体を産生する過程でGPR-X遺伝子がその活性化に関与していることを明らかにした。GPR-X遺伝子の全身KOマウス(Gpr-X-/-)と条件的KOマウス(cGpr-X)を樹立し、それぞれのマウスとKIマウスを交配し二重変異マウス（KI;Gpr-X-/-、KI;cGpr-X)を樹立した結果、KI;Gpr-X-/-において、病理学的に慢性膵炎の症状が改善し、CD153(+)SA-T細胞の減少と血中OPN濃度の低下を確認した。同様の結果はKI;cGpr-Xマウスにタモキシフェン誘導性にGpr-Xを欠損しても確認することができた。つまり、SA-T細胞はGPR-Xの活性化を介して唾液腺、膵臓、肝臓にOPNを介して慢性炎症を誘導している可能性が示唆された。

ア ポ ト ー シ ス masato even protein RPS19 に - を replacement alien し た RPS19 KI マ ウ ス (KI マ ウ ス) は physiological environment で plus 齢 に with い salivary glands, crucial Cui viscera, liver に immune aging masato T cells (Senescence - associated T cells; SA - T cells) が cluster し, be stromal cells (gland cells, liver cells) fall off の と line dimensions を with い な が ら, そ れ ぞ れ シ ェ ー グ レ ン syndrome, oneself immunity Cui inflammation (autoimmune pancreatitis; AIP) others, non ア ル コ ー ル sex fat hepatitis (NASH) を natural 発 disease す る. こ れ ま で の parsing か ら KI マ ウ ス で は, zhou 齢 が ま す ご と に そ れ ら viscera に CD153 positive の SA - T cells が cluster し, CD153 を SA - (+) T cells into す る こ と で, KI マ ウ ス に お け る pathological が promote さ れ る (wild type マ ウ ス で は promote さ れ な い). ま た CD153 が SA - (+) T cells produce す る blood オ ス テ オ ポ ン チ ン (OPN) concentration rising が す る こ と を Ming ら か に し た. RNA シ ー ク エ ン ス parsing か ら が SA - T cells (aging し た) B cells を activeness し antibodies and their を す る process で GPR -x heritage 伝 son が そ の activeness に masato and し て い る こ と を Ming ら か に し た. Traces of GPR -x 伝 son の general KO マ ウ ス (GPR - X - / -) と condition of KO マ ウ ス (cGpr - X) を し, そ れ ぞ れ の マ ウ ス と KI マ ウ ス を mating し double - different マ ウ ス (KI; GPR - X - / -, KI; cGpr - X) を set し た results, KI; Gpr - X - / - に お い て, pathology of に chronic Cui inflammation の が improvement し, CD153 SA - (+) T cells の reduce と OPN concentrations in the blood low の を confirm し た. The same is true for the result of <s:1> KI; cGpr-X た ウスにタモキシフェ <e:1> induced にGpr-Xを underloss <s:1> て て confirmation する とがで とがで とがで た. つ ま り, SA - T cells は GPR -x の activeness を interface し て salivary glands, Cui viscera, liver viscera に OPN を interface し て chronic inflammation induced し を て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Cathepsin Btsb and L deficientCtsl deficient in the mouse pancreas elevated trypsin activity with unaffected severity of in experimental acute pancreatitis

小鼠胰腺组织蛋白酶 Btsb 和 L 缺陷 Ctsl 缺陷导致胰蛋白酶活性升高，但实验性急性胰腺炎的严重程度不受影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Wengtin Chen;Masaki Ohmuraya
• 通讯作者: Masaki Ohmuraya

Double deficiency of cathepsin B and L in the mouse pancreas alters trypsin activity without affecting acute pancreatitis severity

小鼠胰腺中组织蛋白酶 B 和 L 的双重缺乏会改变胰蛋白酶活性，但不会影响急性胰腺炎的严重程度

• DOI: 10.1016/j.pan.2022.08.011
• 发表时间: 2022
• 期刊: Pancreatology
• 影响因子: 3.6
• 作者: Chen Wenting;Imasaka Mai;Iwama Hideaki;Nishiura Hiroshi;Ohmuraya Masaki
• 通讯作者: Ohmuraya Masaki