PARP inhibitor resistance in cancer stem cells in hepatocelular carcinoma

我々の研究室で確立した、HCC幹細胞を用いてPARP1発現の解析をおこなったところ、TCGAデータベースでの解析と一致して、CD44とCD133を高発現したHCC幹細胞において、CD４４とCD133を低発現した細胞とひかくし、PARP１の発現が優位に高かった。引き続き、これらの細胞を用いて、代表的なPARP阻害剤を用いて、細胞増殖抑制効果を調べて見たが、HCC幹細胞では、PAPR阻害剤に対する明らかな耐性は示されなかった。また、CD44とCD133をノックダウンしても、PARP1発現に変化は見られなかった。さらに、相同組み替えの程度は、HCC幹細胞では増加していなかった。したがって、HCC幹細胞は、相同組み替えが亢進しておらず、PAPR阻害剤での合成致死に耐性を示さない可能性ことが示唆された。引き続き、PARP阻害剤以外でDNA損傷に関わる阻害剤による、HCC幹細胞に対する増殖抑制効果を調べたところ、候補薬剤Aが同定できた。薬剤Aの投与により、HCC細胞株において、CD44CD133が高発現することが確認でき、HCC幹細胞の割合が増加していることが示唆された。さらに、CD44およびCD１３３をノックダウンした細胞において、薬剤Aに対する薬剤耐性が変化しないことから、CD４４およびCD１３３をターゲットを直接ターゲットにしていないこともあきらかになった。今後、薬剤A耐性を示すメカニズムの解析を行う予定である。

我々の研究室で確立した、HCC幹細胞を用いてPARP1発現の解析をおこなったところ、TCGAデータベースでの解析と一致して、CD44とCD133を高発現したHCC幹細胞において、CD４４とCD133を低発現した細胞とひかくし、PARP１の発現が優位に高かった。引き続き、これらの細胞を用いて、代表的なPARP阻害剤を用いて、細胞増殖抑制効果を調べて見たが、HCC幹細胞では、PAPR阻害剤に対する明らかな耐性は示されなかった。また、CD44とCD133をノックダウンしても、PARP1発現に変化は見られなかった。さらに、相同組み替えの程度は、HCC幹細胞では増加していなかった。したがって、HCC幹細胞は、相同組み替えが亢進しておらず、PAPR阻害剤での合成致死に耐性を示さない可能性ことが示唆された。引き続き、PARP阻害剤以外でDNA損傷に関わる阻害剤による、HCC幹細胞に対する増殖抑制効果を調べたところ、候補薬剤Aが同定できた。薬剤Aの投与により、HCC細胞株において、CD44CD133が高発現することが確認でき、HCC幹細胞の割合が増加していることが示唆された。さらに、CD44およびCD１３３をノックダウンした細胞において、薬剤Aに対する薬剤耐性が変化しないことから、CD４４およびCD１３３をターゲットを直接ターゲットにしていないこともあきらかになった。今後、薬剤A耐性を示すメカニズムの解析を行う予定である。