PARP inhibitor resistance in cancer stem cells in hepatocelular carcinoma

肝细胞癌中癌症干细胞对 PARP 抑制剂的耐药性

• 批准号: 22K08023
• 负责人: 小松 嘉人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08023/
• 关键词: HCC; 癌幹細胞; PARP阻害剤; 肝細胞癌; がん幹細胞; Lenvatinib; 薬剤耐性

我々の研究室で確立した、HCC幹細胞を用いてPARP1発現の解析をおこなったところ、TCGAデータベースでの解析と一致して、CD44とCD133を高発現したHCC幹細胞において、CD４４とCD133を低発現した細胞とひかくし、PARP１の発現が優位に高かった。引き続き、これらの細胞を用いて、代表的なPARP阻害剤を用いて、細胞増殖抑制効果を調べて見たが、HCC幹細胞では、PAPR阻害剤に対する明らかな耐性は示されなかった。また、CD44とCD133をノックダウンしても、PARP1発現に変化は見られなかった。さらに、相同組み替えの程度は、HCC幹細胞では増加していなかった。したがって、HCC幹細胞は、相同組み替えが亢進しておらず、PAPR阻害剤での合成致死に耐性を示さない可能性ことが示唆された。引き続き、PARP阻害剤以外でDNA損傷に関わる阻害剤による、HCC幹細胞に対する増殖抑制効果を調べたところ、候補薬剤Aが同定できた。薬剤Aの投与により、HCC細胞株において、CD44CD133が高発現することが確認でき、HCC幹細胞の割合が増加していることが示唆された。さらに、CD44およびCD１３３をノックダウンした細胞において、薬剤Aに対する薬剤耐性が変化しないことから、CD４４およびCD１３３をターゲットを直接ターゲットにしていないこともあきらかになった。今後、薬剤A耐性を示すメカニズムの解析を行う予定である。

当我们使用实验室中建立的HCC干细胞分析PARP1表达时，与TCGA数据库中的分析一致时，PARP1表达主要是在表达高CD44和CD133的HCC干细胞中，与表达高CD44和CD133表达的pARP1的表达相反，PARP1的表达在HCC干细胞中占主导地位，而CD1表达了CD4和CD1的表达。尽管这些细胞随后使用代表性PARP抑制剂检查了细胞增殖抑制作用，但HCC干细胞对PAPR抑制剂没有明显的抗性。此外，CD44和CD133的敲低表达没有变化。此外，在HCC干细胞中，同源重组的程度没有增加。因此，有人提出，HCC干细胞在同源重组中并未增强，并且可能对PAPR抑制剂的合成致死性可能不抗性。随后，我们研究了与PARP抑制剂以外的HCC干细胞有关的抑制剂的增殖抑制作用，并能够鉴定候选药物A.给药A的给药A确认CD44CD133在HCC细胞系中的高表达表明HCC干细胞比例增加了HCC细胞。此外，在击落CD44和CD133的细胞中，对药物A的耐药性并没有改变，这清楚地表明CD44和CD133不是直接靶向的。将来，我们计划分析证明药物A耐药性的机制。

项目成果

A randomised phase II study of modified FOLFIRINOX versus gemcitabine plus nab-paclitaxel for locally advanced pancreatic cancer (JCOG1407)

• DOI: 10.1016/j.ejca.2022.12.014
• 发表时间: 2023-01-16
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 8.4
• 作者: Ozaka, Masato;Nakachi, Kohei;Furuse, Junji
• 通讯作者: Furuse, Junji