PARP inhibitor resistance in cancer stem cells in hepatocelular carcinoma

肝细胞癌中癌症干细胞对 PARP 抑制剂的耐药性

• 批准号: 22K08023
• 负责人: 小松 嘉人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08023/
• 关键词: HCC; 癌幹細胞; PARP阻害剤; 肝細胞癌; がん幹細胞; Lenvatinib; 薬剤耐性

我々の研究室で確立した、HCC幹細胞を用いてPARP1発現の解析をおこなったところ、TCGAデータベースでの解析と一致して、CD44とCD133を高発現したHCC幹細胞において、CD４４とCD133を低発現した細胞とひかくし、PARP１の発現が優位に高かった。引き続き、これらの細胞を用いて、代表的なPARP阻害剤を用いて、細胞増殖抑制効果を調べて見たが、HCC幹細胞では、PAPR阻害剤に対する明らかな耐性は示されなかった。また、CD44とCD133をノックダウンしても、PARP1発現に変化は見られなかった。さらに、相同組み替えの程度は、HCC幹細胞では増加していなかった。したがって、HCC幹細胞は、相同組み替えが亢進しておらず、PAPR阻害剤での合成致死に耐性を示さない可能性ことが示唆された。引き続き、PARP阻害剤以外でDNA損傷に関わる阻害剤による、HCC幹細胞に対する増殖抑制効果を調べたところ、候補薬剤Aが同定できた。薬剤Aの投与により、HCC細胞株において、CD44CD133が高発現することが確認でき、HCC幹細胞の割合が増加していることが示唆された。さらに、CD44およびCD１３３をノックダウンした細胞において、薬剤Aに対する薬剤耐性が変化しないことから、CD４４およびCD１３３をターゲットを直接ターゲットにしていないこともあきらかになった。今後、薬剤A耐性を示すメカニズムの解析を行う予定である。

I 々 の laboratory で establish し た, HCC cells を い て PARP1 発 is の parsing を お こ な っ た と こ ろ, TCGA デ ー タ ベ ー ス で の parsing と consistent し て, CD44 と CD133 を high 発 now し た HCC cells に お い て, CD44 と CD133 を low 発 now し た cells と ひ か く し, PARP1 の 発 Now が superior position に high った った. Lead き 続 き, こ れ ら の cells を using い て, representative な PARP resistance against tonic を い て, inhibition of unseen fruit を cells raised colonization べ て see た が, HCC cells で は, PAPR resistance against tonic に す seaborne る Ming ら か な patience は shown さ れ な か っ た. Youdaoplaceholder0, CD44とCD133をノッ をノッ ダウ <s:1> て て て, PARP1 shows に changes <e:1> as shown in られな ダウ った った. Youdaoplaceholder0, み in the same group, the degree of え <s:1> of え, and HCC stem cells で み increase な て な な った. し た が っ て み, HCC は stem cells, the same group for え が hyperthyroidism し て お ら ず, PAPR resistance against tonic で の synthetic lethal に patience を shown さ な い possibility こ と が in stopping さ れ た. Lead き 続 き, PARP resistance against tonic で DNA damage outside に masato わ る resistance against tonic に よ る, HCC cells に す seaborne る raised colonization inhibition of unseen fruit を adjustable べ た と こ ろ, alternate 薬 tonic が with A fixed で き た. 薬 tonic cast with A の に よ り, HCC cell lines に お い て, CD44CD133 が high 発 now す る こ と が confirm で き, HCC cells の cut が raised plus し て い る こ と が in stopping さ れ た. さ ら に, CD44 お よ び CD133 を ノ ッ ク ダ ウ ン し た cells に お い て, 薬 tonic A に す seaborne る 薬 tonic patience が variations change し な い こ と か ら, CD44 お よ び CD133 を タ ー ゲ ッ ト を directly タ ー ゲ ッ ト に し て い な い こ と も あ き ら か に な っ た. In the future, the resistance of drug A を shows すメカニズム う analysis を line う determination である.

项目成果

A randomised phase II study of modified FOLFIRINOX versus gemcitabine plus nab-paclitaxel for locally advanced pancreatic cancer (JCOG1407)

• DOI: 10.1016/j.ejca.2022.12.014
• 发表时间: 2023-01-16
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 8.4
• 作者: Ozaka, Masato;Nakachi, Kohei;Furuse, Junji
• 通讯作者: Furuse, Junji