非アルコール性脂肪肝炎における新規病態制御因子の臨床的意義と分子機構の解明

我々は、セリンプロテアーゼ・インヒビターであるヘパリンコファクターⅡ(HCⅡ)が、血管壁や間質に存在するデルマタン硫酸と協調して、トロンビン受容体のシグナルを抑制することにより、動脈硬化進展抑制や心筋リモデリング抑制、血管新生の促進、糖代謝の恒常性維持、糖尿病性腎症の進展予防に寄与することをこれまで明らかにしてきた。一方、近年非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝硬変・肝臓癌の発症やメタボリックシンドロームとの関連が注目されており、患者予後改善のための予防対策は、喫緊の課題となっている。NAFLDの発症には、肝組織におけるトロンビン作用の活性化が関わることが、これまでの研究で報告されていることから、HCⅡがNAFLDの病態進展に抑制的に働くことが予想されるが、臨床及び分子生物学的な検討は、これまで皆無である。そこで、NAFLDの発症・進展におけるHCⅡの臨床的意義およびその分子メカニズムを明らかにし、HCⅡのバイオマーカーとしての臨床応用への可能性や、治療標的分子としての可能性を探索することを本研究の目的とした。　徳島大学病院と関連病院であるJA徳島厚生連阿南医療センターの2病院に通院加療中の糖尿病患者合計305名を対象に、血漿HCⅡ活性とFIB-4 index・APRI・NAFLD fibrosis scoreの各々について、単回帰解析を行い、相関の有無について検討後に、交絡因子と成り得る臨床指標を組み入れた多変量解析を行った。その結果、血漿HCⅡ活性が独立して各肝線維化スコアリングマーカーと負の相関を示していることが明らかになった。本研究結果については、英文論文として誌上発表を行なった(J Atheroscler Thromb. 2022 Oct 14. doi: 10.5551/jat.63752.)。

我々は、セリンプロテアーゼ・インヒビターであるヘパリンコファクターⅡ(HCⅡ)が、血管壁や間質に存在するデルマタン硫酸と協調して、トロンビン受容体のシグナルを抑制することにより、動脈硬化進展抑制や心筋リモデリング抑制、血管新生の促進、糖代謝の恒常性維持、糖尿病性腎症の進展予防に寄与することをこれまで明らかにしてきた。一方、近年非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝硬変・肝臓癌の発症やメタボリックシンドロームとの関連が注目されており、患者予後改善のための予防対策は、喫緊の課題となっている。NAFLDの発症には、肝組織におけるトロンビン作用の活性化が関わることが、これまでの研究で報告されていることから、HCⅡがNAFLDの病態進展に抑制的に働くことが予想されるが、臨床及び分子生物学的な検討は、これまで皆無である。そこで、NAFLDの発症・進展におけるHCⅡの臨床的意義およびその分子メカニズムを明らかにし、HCⅡのバイオマーカーとしての臨床応用への可能性や、治療標的分子としての可能性を探索することを本研究の目的とした。　徳島大学病院と関連病院であるJA徳島厚生連阿南医療センターの2病院に通院加療中の糖尿病患者合計305名を対象に、血漿HCⅡ活性とFIB-4 index・APRI・NAFLD fibrosis scoreの各々について、単回帰解析を行い、相関の有無について検討後に、交絡因子と成り得る臨床指標を組み入れた多変量解析を行った。その結果、血漿HCⅡ活性が独立して各肝線維化スコアリングマーカーと負の相関を示していることが明らかになった。本研究結果については、英文論文として誌上発表を行なった(J Atheroscler Thromb. 2022 Oct 14. doi: 10.5551/jat.63752.)。