Development of treatment for intestinal stricture in Crohn's disease intestinal using the collagen-specific molecular chaperone HSP47

使用胶原蛋白特异性分子伴侣 HSP47 开发治疗克罗恩病肠道狭窄的方法

• 批准号: 22K08055
• 负责人: 本澤 有介
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08055/
• 关键词: 炎症性腸疾患; クローン病; 腸管線維化; Heat shock protein 47; インフラマソーム; 治療応用

クローン病(CD)腸管狭窄においてはコラーゲン産生の過剰産生に由来する腸管線維化が原因と考え、コラーゲン産生に必須の分子シャペロンであるhear shock protein（HSP）47に着目して解析を行った。我々は今まで炎症性サイトカインであるIL-17AがHSP47を介してコラーゲンの産生を亢進させることを報告してきた。さらに前年度までの検討(若手研究)では筋線維芽細胞株に対するIl-1β、TNF-α、TGF-β1などの炎症性・抗炎症性サイトカインの刺激およびそれぞれの共刺激にてHSP47、コラーゲンの産生が亢進することを明らかとした。また、患者背景の検討ではMediterranean fever(MEFV)遺伝子を有するCDにて腸管狭窄症例が多く、血清のIL-1β産生が上昇していることを確認した。本研究ではIL-1β亢進にはMEFV遺伝子変異を有する症例ではインフラマソームと呼ばれる蛋白複合体が関与している可能性を考慮し、インフラマソームの活性化を確認する目的でCaspase-Ⅰ活性化について蛋白レベルでの解析および免疫染色による評価を行い、発現上昇を確認した。また、インフラマソームの関与からIL-1β以外にもIL-18といった炎症性サイトカインが上昇していることをCD患者血清にて確認した。さらに、IL-18については筋線維芽細胞株への刺激により、むしろHSP47やコラーゲンの産生が抑えられた。疾患別の解析では炎症性腸疾患としてCD以外にも潰瘍性大腸炎(UC)の手術検体およびcontrol検体で検討し、CDがUCやcontrol検体に比較して有意にIL-10の上昇を認めた。一方、IL-13に関してはUCにて上昇が認められた。IL-10についてはIL-10KOマウスでは腸炎に伴うコラーゲン産生が認められることからもCD腸管狭窄における重要な因子である可能性が示唆された。

The cause of intestinal tract maintenance and the molecular basis for the occurrence of intestinal stricture in CD (hear shock protein) 47 are analyzed. I'm not sure if it's inflammatory. I'm not sure if it's inflammatory. In the past year, the study (if conducted) has shown that IL-1β, TNF-α, TGF-β1, inflammatory and anti-inflammatory factors are stimulated and co-stimulated by HSP47 and HSP47 in the production of T-cells. The background of the patients was discussed, and the presence of Mediterranean fever(MEFV) gene was confirmed. There were many cases of intestinal stenosis, and the production of IL-1β in serum was increased. The aim of this study was to consider the possibility of the activation of the protein complex involved in MEFV gene expression in cases of IL-1β hyperactivity, and to confirm the activation of Caspase-1 protein expression in cases of MEFV gene expression in MEFV gene expression in MEFV gene expression. IL-18 and IL-1β were detected in serum from CD patients. In addition, IL-18 may inhibit the production of HSP47 and HSP47 cells. The analysis of diseases includes inflammatory bowel disease and ulcerative colitis (UC), surgical and control models, CD and UC control models, and intentional IL-10 elevation. One side, IL-13, close to UC, rise to recognition. IL-10 is an important factor in the development of colitis and intestinal stenosis.

项目成果

Certolizumab pegol for maintenance of medically induced remission in Crohn’s?disease

Certolizumab pegol 用于维持克罗恩病的药物诱导缓解

• DOI: 10.1002/14651858.cd013747.pub2
• 发表时间: 2022
• 期刊: Cochrane Database of Systematic Reviews
• 影响因子: 8.4
• 作者: Okabayashi Shinji;Yamazaki Hajime;Yamamoto Ryohei;Anan Keisuke;Matsuoka Katsuyoshi;Kobayashi Taku;Shinzaki Shinichiro;Honzawa Yusuke;Kataoka Yuki;Tsujimoto Yasushi;Watanabe Norio
• 通讯作者: Watanabe Norio