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Preparation of a model animal for progressive familial intrahepatic cholestasis using mice with human bile acids

人胆汁酸小鼠进行性家族性肝内胆汁淤积模型动物的制备

基本信息

批准号：
22K08062
负责人：
加川建弘
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis、PFIC）は小児期に肝不全となり、肝移植を必要とする進行性かつ重篤な疾患である。従来から、血清γ-GTPが上昇しないPFIC1、PFIC2とγ-GTPが上昇するPFIC3の３型が知られていた。PFIC1はphosphatidylserine flippaseであるATP8B1、PFIC2は胆汁酸トランスポーターであるABCB11、PFIC3はphosphatidylcholineトランスポーターであるABCB4の遺伝子異常で発症する。PFIC1,2,3に加えて、TJP2、NR1H4、MYO5Bの遺伝子異常で肝内胆汁うっ滞が発症することが報告されており、それぞれPFIC4, 5, 6と呼ばれている。PFICは重篤な疾患であるにも関わらず、発症機序の解明や治療薬の開発は進んでいない。その最大の原因はモデル動物の欠如である。マウスやラットの胆汁酸はミュリコール酸など親水性の胆汁酸が多く、細胞障害性が少ないため、PFICの原因遺伝子をノックアウトしても、肝障害を生じない。本研究ではミュリコール酸合成に関与する2つの酵素をダブルノックアウトしたヒト型胆汁酸マウスを用いて、さらにゲノム編集技術を用いてPFIC原因遺伝子をノックアウトしたトリプルノックアウトマウスを作製した。令和4年度はABCB11, ABCB4, NR1H4をノックアウトし、その表現型を解析した。いずれも肝障害を発症したが、ABCB4ノックアウトマウスの肝障害が最も顕著であった。

Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC) is a disease that occurs during childhood when liver insufficiency and liver transplantation are necessary. PFIC1, PFIC2 and γ-GTP increased, PFIC 3 and PFIC3 increased. PFIC1, PFIC2, and ABCB11 have phosphorylcholine flipase, and ABCB4 have phosphorylcholine flipase. PFIC1,2,3, TJP2, NR1H4, MYO 5B, and other abnormal genes are reported in the presence of intrahepatic bile stasis. PFIC is concerned with the development of serious diseases, the mechanism of symptoms, and the development of therapeutic agents. The biggest reason for this is that animals are not as good as animals. Bile acids are hydrophilic, bile acids are abundant, cell damage is rare, PFIC causes are rare, liver damage occurs. In this study, two enzymes involved in the synthesis of PFIC were used to control the synthesis of PFIC. The phenotype of ABCB11, ABCB4, NR1H4 was analyzed in the fourth year. It's the most dangerous thing in the world.