NASHの炎症、線維化におけるPin1の役割解明と臨床応用への展開

阐明 Pin1 在 NASH 炎症和纤维化中的作用并开发临床应用

• 批准号: 22K08077
• 负责人: 神名 麻智
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08077/
• 关键词: NASH; 脂肪蓄積; 肝生検標本; Pin1

Pin1 (peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1)は、標的タンパク質の構造変化を行うことにより細胞内シグナル経路の制御および標的タンパク質の安定化などの重要な役割を担っている。既往の研究において、マウスのPin1を欠損させるとNASH（non-alcoholic steatohepatitis）の症状が顕著に抑えられることから、Pin1がNASHの病状進行に関わっていることは明らかである。Pin1のNASH患者への影響を解析するために、本研究では、NASH患者の肝生検を用い、Pin1の免疫染色を行った。その結果、NASH患者では肝移植ドナーと比べて、Pin1発現量が顕著に高く、またその局在性は核に見られることが明らかとなった。さらに核でのPin1の発現率と肝機能低下の指標とを比較したところ、FIB-4 index、 AST、白血球数には相関は見られなかったが、ALTのみPin1発現率との相関性がみられた。また、肝癌培養細胞を用い、パルミチン酸刺激後のPin1の発現を蛍光染色で確認したところ、やはり核で強く発現していた。一方、siRNAによってPin1の発現を抑えたところ、パルミチン酸による脂肪滴の蓄積が抑えられた。以上のことから本研究では、Pin1の発現量増加がNASHに深く関わっていることおよびその局在性が核であることを明らかにした。

PIN1（肽基 - 蛋白基顺式传播异构酶NIMA相互作用1）在控制靶蛋白的结构变化中，在控制细胞内信号途径和稳定靶靶蛋白方面起着重要作用。在先前的研究中，很明显，PIN1参与NASH的发展，因为小鼠的PIN1缺乏可显着降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的症状。为了分析PIN1对NASH患者的影响，本研究使用了NASH患者的肝活检对PIN1进行免疫抑制。结果，据表明，NASH患者的PIN1表达水平明显高于肝移植供体，并且在核中发现了它们的定位。此外，当将核中PIN1的表达速率与肝功能降低的索引进行比较时，在FIB-4指数，AST或白细胞计数之间未发现相关性，但只有ALT与PIN1表达速率相关。此外，当使用培养的肝癌细胞时，通过荧光染色证实了棕榈酸刺激后的PIN1表达，在细胞核中也强烈表达。另一方面，当siRNA抑制PIN1表达时，抑制了由棕榈酸引起的脂质液滴的积累。从上述研究中，这项研究表明，PIN1的表达水平升高与NASH深度涉及，并且其定位在核中。