感染後過敏性腸症候群におけるToll様受容体9-ブラジキニン経路の解明と治療応用

感染后肠易激综合征中 Toll 样受体 9-缓激肽通路的阐明及治疗应用

基本信息

批准号：
22K08076
负责人：
古谷聡史
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Shimane University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08076/
关键词：
感染後過敏性腸症候群 Toll-like receptor 9

项目摘要

これまでの研究により、TLR9KOマウスに対してCitrobacter rodentiumを投与し、感染性腸炎を発症させると、腸炎回復後にPost-infectious IBSを発症させ、WTマウスと比較して、顕著な腸管知覚過敏を生じることが判明した。PI-IBSを発症したTLR9KOマウスの腸管を採取し、WTマウスの腸管とともにMicroarray解析を行ったところ、TLR9KOマウスにおいて、強い疼痛を誘導するブラジキニンB2受容体（BDKRB2）の発現が有意に亢進していることが判明した。そこでBDKRB2の選択的拮抗薬であるイカチバント（遺伝性血管性浮腫の急性発作に対する治療薬）を用いて、PI-IBSによる腸管知覚過敏を改善させることが可能か検証した。具体的にはC.rodentiumに感染させたTLR9KOマウスに対して腸炎が完全に回復した6週間後に、腸管知覚過敏の標準的な評価方法であるバロスタットを用いて、BDKRB2投与群とコントロール群（生理食塩水投与）とを比較したところ、BDKRB2投与群において、腸管知覚過敏は顕著に抑制されており、PI-IBSの治療薬となり得ると考えられた。これらの実験結果を踏まえ、今後の計画として、TLR9シグナル欠損とC.rodentium感染により、どのようなメカニズムでBDKRB2の発現が亢進するのかという点に着目して実験を進めていくとともに、ヒトを対象とした臨床研究につながるように準備を進めていく。

先前的研究表明，当TLR9KO小鼠接受柠檬酸杆菌并发展出感染性肠炎时，感染后的IBS会在肠炎逆转后发展，从而导致与WT小鼠相比显着肠道超敏反应。收集了开发PI-IBS的TLR9KO小鼠的肠道，并与WT小鼠的肠道进行了微阵列分析，并发现在TLR9KO小鼠中诱发强烈疼痛的胸肌蛋白B2受体（BDKRB2）的表达显着增加。因此，我们研究了PI-IBS是否可以通过使用BDKRB2的选择性拮抗剂Ikatibant（用于遗传性血管性疾病的急性攻击）来改善肠齿敏感性。具体而言，在用啮齿动物梭菌感染的TLR9KO小鼠完全恢复肠炎后六周，我们使用Barostat比较了BDKRB2处理的组和对照组（盐盐），这是一种评估肠道高度敏感性的标准方法，并且认为在BDKRB2抑制型高度抑制型高度，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的，是有效的。 pi-ibs。基于这些实验结果，我们将通过关注增加由于TLR9信号缺乏症和啮齿动物念珠菌感染而提高BDKRB2表达的机制来继续我们的实验，我们将继续准备导致人类进行临床研究。