Elucidation of a neddylation dependent stress response in cardiomyocytes and drug discovery

心肌细胞中 neddylation 依赖性应激反应的阐明和药物发现

• 批准号: 22K08155
• 负责人: 木岡 秀隆
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08155/
• 关键词: 翻訳後修飾; ストレス応答; プロテオミクス

2022年度は、NEDD化修飾の有無により特異的に変化するタンパク質―タンパク質間相互作用を探索した。薬理学的NEDD化阻害(MLN4924)および促進(CSN5阻害薬)薬を用いた予備実験を行ったうえで、質量分析法によるタンパク質インタラクトーム解析、更には細胞および組織を用いてNEDD化修飾の有無により変化するタンパク質―タンパク質間相互作用の探索を行った。HSP70ファミリーの分子シャペロンHSC70が、NEDD化修飾を受けたCullin-Rbx型E3ユビキチンリガーゼ(CRL)とNEDD化依存的に特異的に結合することを発見した。CRLはNEDD化修飾によりユビキチンリガーゼ活性が増強することが知られているが、HSC70とCRL間のタンパク質間相互作用は今まで知られていない新規相互作用である。変異体を用いた検討によりHSC70のN末に存在するヌクレオチド結合ドメイン(NBD)がCRLとの相互作用に必要なドメインであることが明らかになった。NBDはADP/ATPの交換に関与し、NBDに結合することが既知である蛋白質群（ヌクレオチド交換因子）はHSC70の三次元構造をアロステリックに変化させ、分子シャペロン複合体の機能制御に関与することが知られており、両者の機能的相互作用についても検討した。まず、CRLがHSC70のATPase活性に与える影響を調べたところ、NEDD化CRLはHSC70のATPase活性を増強させることが明らかになり、また一方で、HSC70はNEDD化CRLのユビキチンリガーゼ活性を増強させることを明らかにした。両者の相互作用は、分子シャペロンとユビキチンリガーゼの機能をストレス負荷に応じて制御するストレス応答機構であると考えられ、今後更に検討を進めて行く。

In the year 2022, NEDD revised the exploration of the interaction between the two countries in the year 2022. Neddalization (MLN4924) of Physiology (CSN5) is used to improve the performance of the system. The quantitative analysis is used to analyze the interaction between the computer and the computer. The combination of the HSC70 and the Nedd modification is affected by the characteristics of the Cullin- RBX E3 (CRL) NEDDization-dependent HSC70. HSC70 Neddalization is used to improve the performance of the interaction between the two systems, namely, the interaction between the two systems, the interaction between the two systems, and the interaction between them. In the end of the HSC70 system, it is necessary to know that the interaction is necessary in combination with NBD and CRL interaction. The combination of NBD and ADP/ATP, the combination of the known protein group (the interaction factor), the three-dimensional HSC70 system, the molecular complex can control the interaction between the protein group and the immune system, and the molecular complex can control the interaction between the virus and the host. The ATPase activity of CRL, HSC70 and NEDD is different from that of NEDD. the HSC70 activity of NEDD is better than that of NEDD. the activity of NEDDized CRL is better than that of HSC70. the results show that the activity of HSC70NEDD is better than that of NEDD. People interact with each other, molecular mechanisms are used to control the performance of the system, and the response mechanism will be further improved in the future.

项目成果

Pathophysiological evaluations of initial plaque development after heart transplantation via serial multimodality imaging and cytokine assessments

通过连续多模态成像和细胞因子评估对心脏移植后初始斑块发展进行病理生理学评估

• DOI: 10.1016/j.healun.2022.03.007
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Heart and Lung Transplantation
• 作者: Shiraki Tatsuya;Ichibori Yasuhiro;Ohtani Tomohito;Mizote Isamu;Kioka Hidetaka;Tsukamoto Yasumasa;Nakamura Daisuke;Yokoi Kensuke;Ide Seiko;Nakamoto Kei;Takeda Yasuharu;Kotani Jun-ichi;Hikoso Shungo;Sawa Yoshiki;Sakata Yasushi
• 通讯作者: Sakata Yasushi

Refractory Ventricular Arrhythmias in a Patient With Dilated Cardiomyopathy Caused by a Nonsense Mutation in <i>BAG5</i>

由 <i>BAG5</i> 无义突变引起的扩张型心肌病患者难治性室性心律失常

• DOI: 10.1253/circj.cj-22-0329
• 发表时间: 2022
• 期刊: Circulation Journal
• 影响因子: 3.3
• 作者: Hakui Hideyuki;Kioka Hidetaka;Sera Fusako;Nakamoto Kei;Ozu Kentaro;Kuramoto Yuki;Miyashita Yohei;Ohtani Tomohito;Hikoso Shungo;Asano Yoshihiro;Sakata Yasushi
• 通讯作者: Sakata Yasushi

Identification of a Novel Causative Gene for Dilated Cardiomyopathy andFuture Therapeutic Strategies

扩张型心肌病新致病基因的鉴定及未来治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: Shiraki Tatsuya;Ichibori Yasuhiro;Ohtani Tomohito;Mizote Isamu;Kioka Hidetaka;Tsukamoto Yasumasa;Nakamura Daisuke;Yokoi Kensuke;Ide Seiko;Nakamoto Kei;Takeda Yasuharu;Kotani Jun-ichi;Hikoso Shungo;Sawa Yoshiki;Sakata Yasushi;木岡秀隆
• 通讯作者: 木岡秀隆

Loss-of-function mutations in the co-chaperone protein BAG5 cause dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation

• DOI: 10.1126/scitranslmed.abf3274
• 发表时间: 2022-01-19
• 期刊: SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE
• 影响因子: 17.1
• 作者: Hakui, Hideyuki;Kioka, Hidetaka;Asano, Yoshihiro
• 通讯作者: Asano, Yoshihiro

大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学 病態分子探索グループ

大阪大学大学院医学研究科、心血管医学科、病理分子发现组