リアノジン受容体の安定化に注目した左室収縮能の保たれた心不全に対する治療法の探査

以兰尼定受体稳定为重点的左心室收缩力保留的心力衰竭治疗方法的探索

• 批准号: 22K08156
• 负责人: 小田 哲郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08156/
• 关键词: カルモジュリン; HFpEF; リアノジン受容体; カルシウムハンドリング; 心収縮力の保たれた心不全

今回我々は、今後の超高齢化社会で増加するであろう心不全、特に高齢者に多い心収縮力の保たれた心不全（HFpEF）に着目した。これまでの実験の結果から、心筋細胞内のカルシウム動態およびリアノジン受容体（RyR2）の安定化に寄与しているカルモジュリン(CaM)の細胞内動態を制御することが、HFpEFに対して有効な治療法となり得るのではないかと考え、TAC（大動脈弓結紮）後２週間モデル(左室駆出率（EF）正常)とtwo-hit(高脂肪食とL-NAMEを投与)モデルの２種類のHFpEFモデルを用いて検証した。実験の結果、TAC後２週間モデルでは、CaMはRyR2から解離し核内へ移行しており、心肥大や異常なカルシウム漏出がみられたが、CaMのRyR2への結合親和性を高めた、RyR2の遺伝子改変マウスであるV3599Kマウスを使ったTAC後2週間モデルではCaMのRyR2からの解離や心肥大の発生、さらにはRyR2からの異常なカルシウム漏出を抑制していた。また、純粋なHFpEFモデルとされる、前述したtwo-hitモデルにおいて、RyR2安定化薬(CaMとRyR2の結合親和性を高める)であるダントロレンおよび高脂肪食とL-NAMEを投与したV3599Kモデルでは、HFpEFで認められる心肥大や肺うっ血、運動耐容能の低下、左室拡張能の低下、さらには異常なカルシウム漏出を抑制していた。これらの結果より、HFpEFの成因の一つに異常なカルシウムハンドリングやCaMの細胞内動態の変化が関わっていることが示唆された。

Today to my 々 は, future の ultra-high で 齢 society raised す る で あ ろ う heart insufficiency, high に 齢 person に い heart 収 shrinkage force の bartender た れ た heart insufficiency (HFpEF) に mesh し た. こ れ ま で の be 験 の results か ら, heart muscle cells の カ ル シ ウ ム dynamic お よ び リ ア ノ ジ ン by let body (RyR2) の stabilization に send し て い る カ ル モ ジ ュ リ ン (CaM) dynamic を の cell suppression す る こ と が, HFpEF に し seaborne て have sharper な therapy と な り have る の で は な い か と え test, the TAC (big arch Mr) between 2 weeks after モ デ ル (left ventricular 駆 rate (EF) normal) と two - hit (high fat food と L - NAME を cast with) モ デ ル の 2 kinds の HFpEF モ デ ル を with い て 検 card し た. Be 験 の results, two weeks after the TAC モ デ ル で は, CaM は RyR2 か ら dissociation し intranuclear へ transitional し て お り, abnormal heart hypertrophy や な カ ル シ ウ ム leakage が み ら れ た が, CaM の RyR2 へ の combined with high affinity を め た, RyR2 の heritage 伝 child change - マ ウ ス で あ る V3599K マ ウ ス を make っ た モ between TAC after 2 weeks デ ル で は CaM の RyR2 か ら の dissociation や heart hypertrophy の 発 birth, さ ら に は RyR2 か ら の abnormal な カ ル シ ウ ム leakage を inhibit し て い た. ま た, pure 粋 な HFpEF モ デ ル と さ れ る, the foregoing し た two - hit モ デ ル に お い て, RyR2 stabilization 薬 (CaM と RyR2 の combined with high affinity を め る) で あ る ダ ン ト ロ レ ン お よ び high-fat food と L - NAME を cast with し た V3599K モ デ ル で は, HFpEF で recognize め ら れ る heart hypertrophy や lung う っ blood, low resistance movement can let の, left ventricular company can の is low, さ ら に は abnormal な カ ル シ ウ ム leakage を inhibit し て い た. こ れ ら の results よ り, HFpEF の causes a つ の に abnormal な カ ル シ ウ ム ハ ン ド リ ン グ dynamic の の や CaM cell - the が masato わ っ て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Restoring calmodulin binding affinity to ryanodine receptor type2 is protective in heart failure with preserved ejection fraction progression

恢复钙调蛋白与 2 型兰尼碱受体的结合亲和力对心力衰竭具有保护作用，并保留射血分数进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 内田 智之;小田 哲郎
• 通讯作者: 小田 哲郎

Impaired Calmodulin binding affinity to Ryanodine receptor drives heart failure with preserved ejection fraction progression

钙调蛋白与 Ryanodine 受体的结合亲和力受损会导致心力衰竭，并保留射血分数进展

• 发表时间: 2023
• 作者: 内田 智之;小田 哲郎
• 通讯作者: 小田 哲郎