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リアノジン受容体の安定化に注目した左室収縮能の保たれた心不全に対する治療法の探査

以兰尼定受体稳定为重点的左心室收缩力保留的心力衰竭治疗方法的探索

基本信息

批准号：
22K08156
负责人：
小田哲郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

今回我々は、今後の超高齢化社会で増加するであろう心不全、特に高齢者に多い心収縮力の保たれた心不全（HFpEF）に着目した。これまでの実験の結果から、心筋細胞内のカルシウム動態およびリアノジン受容体（RyR2）の安定化に寄与しているカルモジュリン(CaM)の細胞内動態を制御することが、HFpEFに対して有効な治療法となり得るのではないかと考え、TAC（大動脈弓結紮）後２週間モデル(左室駆出率（EF）正常)とtwo-hit(高脂肪食とL-NAMEを投与)モデルの２種類のHFpEFモデルを用いて検証した。実験の結果、TAC後２週間モデルでは、CaMはRyR2から解離し核内へ移行しており、心肥大や異常なカルシウム漏出がみられたが、CaMのRyR2への結合親和性を高めた、RyR2の遺伝子改変マウスであるV3599Kマウスを使ったTAC後2週間モデルではCaMのRyR2からの解離や心肥大の発生、さらにはRyR2からの異常なカルシウム漏出を抑制していた。また、純粋なHFpEFモデルとされる、前述したtwo-hitモデルにおいて、RyR2安定化薬(CaMとRyR2の結合親和性を高める)であるダントロレンおよび高脂肪食とL-NAMEを投与したV3599Kモデルでは、HFpEFで認められる心肥大や肺うっ血、運動耐容能の低下、左室拡張能の低下、さらには異常なカルシウム漏出を抑制していた。これらの結果より、HFpEFの成因の一つに異常なカルシウムハンドリングやCaMの細胞内動態の変化が関わっていることが示唆された。

This time I am going to be a high-tech society, and in the future, I am going to have a weak heart, and I am going to have a high heart rate, especially for those with high blood pressure. Stabilization of the dynamic receptor (RyR2) in cardiac muscle cells It is an effective treatment for the intracellular dynamic control of CaM and the intracellular dynamic control of CaM and HFpEF The test of the method and method of the test, the left ventricular outflow rate (EF) was normal during the 2 weeks after TAC (aortic arch ligation). two-hit (high-fat diet L-NAME injection) 2 kinds of HFpEF モデルを use いて検证した. Results of the test, intranuclear migration of CaM and RyR2 dissociation, and heart rate during the 2 weeks after TAC Hypertrophy, abnormality, leakage, CaM, RyR2, high binding affinity, RyR2の伝子开変マウスであるV3599Kマウスを使ったTAC 2 weeks after the モデルではCaMのRy R2's dissociation is caused by cardiac hypertrophy, and RyR2's abnormality is caused by leakage and suppression. RyR 2 Stabilizer (CaMとRyR2 high binding affinity) high-fat diet L-NAME したV3599K モデルでは, HFpEF で见められるheart hypertrophy やlung うっLow blood pressure, exercise tolerance, low left ventricular tensile capacity, and abnormal leakage of the left ventricle. The result of HFpEF and the cause of HFpEF are abnormal and abnormalリングやCaM's intracellular dynamics are changed and the conditions are changed.