血管内皮機能に着目した肺動脈性肺高血圧症への新たな治療法確立のための研究

研究①：WTマウスとASK1-/-マウスの大動脈より初代培養した血管内皮細胞に、アンジオテンシンⅡ（AⅡ）を添加してウェスタンブロッティングを中心に生化学的に検討するin vitro研究をおこない、結果AⅡ添加によりWTでは、血管eNOSのダイマー/モノマー比が有意に低下しeNOSアンカップリングが惹起されるが、ASK1-/-の内皮細胞ではAⅡ添加によってもダイマー/モノマー比に変化はみられなかった。また、野生型の血管内皮細胞では、ウェスタンブロッティングで測定したDHFRタンパク量も減少しており、この変化はASK1-/-マウスからの内皮細胞ではみられなかった。研究②：eNOSアンカップリング改善薬としてBH4製剤（塩酸サプロプテリン）を肺高血圧症モデルラットに投薬し、その改善効果を検証したところ、少数例ではあるが、肺高血圧症モデルラットで上昇していた右室圧と、右室/左室重量比は、いずれも塩酸サプロプテリン投与にて有意に改善している所見を得ている。研究③：心不全のないコントロール患者にくらべて、特発性肺動脈性肺高血圧（IPAH）患者ではReactive Hyperemia Index（RHI）値測定による明らかな末梢血管内皮機能不全を認めた。また、IPAH患者6名を対象に、右心カテーテルによる心内圧測定時に、肺循環の肺動脈（PA）と体循環の大腿静脈（FV）から採血をし、それぞれでeNOSアンカップリングの指標として、BH4/BH2比と、専用の測定器でROSのマーカーとしてDROM値を測定したところ、BH4/BH2比はPAにおいて低下し、DROM値は上昇していた。これらは、いずれも肺循環においてeNOSアンカップリングがより有意に惹起されていることを示唆する。

研究①：WTマウスとASK1-/-マウスの大動脈より初代培養した血管内皮細胞に、アンジオテンシンⅡ（AⅡ）を添加してウェスタンブロッティングを中心に生化学的に検討するin vitro研究をおこない、結果AⅡ添加によりWTでは、血管eNOSのダイマー/モノマー比が有意に低下しeNOSアンカップリングが惹起されるが、ASK1-/-の内皮細胞ではAⅡ添加によってもダイマー/モノマー比に変化はみられなかった。また、野生型の血管内皮細胞では、ウェスタンブロッティングで測定したDHFRタンパク量も減少しており、この変化はASK1-/-マウスからの内皮細胞ではみられなかった。研究②：eNOSアンカップリング改善薬としてBH4製剤（塩酸サプロプテリン）を肺高血圧症モデルラットに投薬し、その改善効果を検証したところ、少数例ではあるが、肺高血圧症モデルラットで上昇していた右室圧と、右室/左室重量比は、いずれも塩酸サプロプテリン投与にて有意に改善している所見を得ている。研究③：心不全のないコントロール患者にくらべて、特発性肺動脈性肺高血圧（IPAH）患者ではReactive Hyperemia Index（RHI）値測定による明らかな末梢血管内皮機能不全を認めた。また、IPAH患者6名を対象に、右心カテーテルによる心内圧測定時に、肺循環の肺動脈（PA）と体循環の大腿静脈（FV）から採血をし、それぞれでeNOSアンカップリングの指標として、BH4/BH2比と、専用の測定器でROSのマーカーとしてDROM値を測定したところ、BH4/BH2比はPAにおいて低下し、DROM値は上昇していた。これらは、いずれも肺循環においてeNOSアンカップリングがより有意に惹起されていることを示唆する。