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心不全応答性エンハンサークラスターを用いた心臓精密遺伝子治療の開発

使用心力衰竭反应增强子簇开发心脏精准基因治疗

基本信息

批准号：
22K08204
负责人：
松岡研
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ナトリウム利尿ペプチド（ANP/BNP）両遺伝子はゲノム上隣接して存在し、その遺伝子産物は血管拡張・利尿作用を持つペプチド性ホルモンであり、心不全重症度指標・心不全治療薬として臨床で頻用されている。我々は不全心でANP/BNPの発現が誘導される機序を解明するため、先行研究にてANP/BNP遺伝子を誘導する650塩基からなる心不全感受性エンハンサー領域(CR9)を同定した(2014 FASEB J 松岡)。その後の研究でCR9領域のノックアウトマウスでは心臓でのANP/BNP両遺伝子の発現がほぼ消失したことから、CR9は心不全を感知して遺伝子発現を誘導するエンハンサーであるという新知見を得た。更にCR9ノックアウトマウスの心不全モデルでは心不全増悪を認め、CR9による遺伝子発現制御は心不全発症予防に必須であることも示唆された。CR9による転写制御機構やヒト不全心におけるCR9の機能は未だに不明であり、本研究においてCR9転写制御機構の更なる解明を行う。遺伝子治療応用への可能性を探ることを目的とした。また、近年AAVベクターを用いた遺伝子補充療法の開発と臨床応用が活発になったが、心疾患に対しては心筋組織に取り込まれるAAVのゲノムコピー数が少ないことにより有効性を示せていない(CUPID2試験)。そこで本研究では心不全応答性エンハンサークラスターを用いて心臓特異性と心不全応答性を高めた精密遺伝子治療の開発を試みる。当該年度では、CR9転写制御機構の解明のためにWTマウス及びCR9ノックアウトマウスのクロマチン修飾解析を行い、CR9を含むエンハンサークラスターを同定した。来年度において、遺伝子治療への応用に取り組み予定である。

ナトリウムDiuretic ペプチド (ANP/BNP) 両伝子はゲノム上 adjacent して presence し、その缝子product は blood vessel expansion・The diuretic effect is maintained and the ホルモンであり, the severity index of cardiac insufficiency ・The treatment of cardiac insufficiency is clinically frequently used されている. I am not fully committed to ANP/BNP's emergence and induction.缝子をinduced する650婩典からなるcardiac insufficiency susceptibility エンハンサー区(CR9)を同定した(2014 FASEB J Matsuoka).その后の研究でCR9 fieldのノックアウトマウスでは心臓でのANP/BNP両伝子の発appearsがほぼdisappearsしたことから、CR9は心不　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ifies by inducing a new knowledge and seeing を got た.にCR9ノックアウトマウスの心不心モデルでは心不心 Increase オを知め、CR 9. It is necessary to prevent heart failure and prevent heart failure. The function of CR9's control mechanism is not clear and the function of CR9 is not clear. This study is based on the control mechanism of CR9's control mechanism. There is no possibility of using the remaining medicine to explore the purpose of the treatment.また, in recent years, AAV has used いた缝子supplementary therapy, の开発と clinical use, が生発になったが, and heart disease に対しては心丝Tissue り込まれるAAV のゲノムコピーnumber が小ないことにより Effectiveness をshow せていない (CUPID2 test験).そこでThis study is based on the incomplete response of the heart. The specificity and responsiveness of cardiac insufficiency are high and the precision of the treatment of heart failure is high. When the year's では, CR9転転controlled organization's interpretation of the WT MASTER and CR9 ノックアウトマウスのクロマチンmodification analysisを行い、CR9を有むエンハンサークラスターを同定した. In the coming year, we will use the において and the leftover child to treat the への応, and we will use the にtakeりgroup and the である.