ネクロプトーシス実行因子MLKLを標的とした心不全治療の開発

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1. 拡張型心筋症 (DCM) 56例を対象とし、ネクロプトーシスシグナル活性化の指標として、心筋生検標本における心筋細胞リン酸化MLKLの発現量を免疫染色で定量的に解析した。全死亡および心不全・心室性不整脈による再入院をイベントと定義した。リン酸化MLKLは心筋細胞の核、細胞質および介在板に観察され、特に歪な形態の肥大した核にリン酸化MLKLが顕著に発現していた。追跡期間の中央値は3.5年間で、イベントが発生したのは10症例（18%）であった。イベント発生率は、総リン酸化MLKLおよび介在板リン酸化MLKL高値群と低値群の間では差はなかったが、核リン酸化MLKL高値群において低値群より高値であった（32% vs. 4%、p=0.012）。生存曲線解析における無イベント発生率は核リン酸化MLKL高値群において低値群より有意に低値であったが（68% vs. 96%、p=0.019）、総リン酸化MLKLおよび介在板リン酸化MLKL発現高値群と低値群の間に差はなかった。2. δサルコグリカン欠損マウスでは左室拡大および置換性線維化を伴う左室駆出率減少が認められ、ヒトDCMと類似していた。総リン酸化MLKL発現率および核リン酸化MLKL発現率は野生型マウスと比較してδサルコグリカン欠損マウスで有意に高値であった。3. ラットMLKLのNuclear Export Signal(NES)機能欠失型変異体を作成しH9c2ラット心筋芽細胞に導入することにより、核MLKL過剰発現とネクロプトーシスの関連を検証した。MLKLの核排出抑制による核への蓄積により、RIP1/RIP3非依存性のネクロプトーシスが誘導された。拡張型心筋症における核MLKL増加は心筋細胞のネクロプトーシスを誘導し、末期心不全への進行に寄与することが示唆された。