肺線維化機構の解明と治療標的分子の同定

肺纤维化机制的阐明和治疗靶分子的鉴定

• 批准号: 22K08282
• 负责人: 豊本 雅靖
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08282/
• 关键词: 呼吸器疾患; 肺線維症; 創薬科学; ケミカルバイオロジー; 線維化; 線維化機構; 上皮細胞障害

研究背景：　特発性肺線維症の生存期間の中央値は診断から２～３年で、膵がん、肺がん、白血病といった悪性腫瘍と同等に予後不良な疾患であるため、治療法確立は喫緊の課題である。研究目的：　本研究の目的は、肺線維症に有効な治療法の確立を目指して、上皮細胞障害時に増加する活性型TGF-β関連分子を同定し、線維症の線維化機構の分子モデルを構築して、治療標的候補分子群を特定することである。研究実施計画：　令和４年度研究計画では、上皮障害で増加する活性化TGF-β関連分子群の同定を掲げている。これまでの予備検討で、薬剤性肺障害の誘発物質アミオダロンを加えてヒト由来上皮細胞を培養した場合に、活性型TGF-βなどの分子が培養上清中に増加することを見出しており、その関連分子群同定を目指した。成果の具体的内容：　線維化機構の分子モデル構築に関して、活性型TGF-β関連分子群の発現・分泌等に関係する分子機構を解明するために、分子機構仮説の全体像を分子生物学的に説明し得る仮説に落とし込む方針で進めた。肺上皮細胞A549をアミオダロンを加えて培養、mRNAを経日的に抽出し、次世代シーケンシング後に網羅的トランスクリプトーム解析を行って変動する分子を同定した。特に潜在型TGF-βを活性化させる機能が報告されているインテグリン分子群について、アミオダロン処理で特異的に発現上昇した分子を同定し、発現上昇をアウトプットとして、インプットのアミオダロンからつながる分子機構を仮説として構築した。意義：　肺線維症に有効な治療法の確立を目指すうえで、線維化機構の分子モデル化は、治療すなわち創薬と、予防すなわちリスクファクターの回避を分子機構から考えるために必須である。重要性：　線維化機序の分子モデル化は、ウイルス感染後に観察される肺線維化や指定難病である特発性肺線維症の治療法進展につながると期待できる。

研究背景：特发性肺纤维化的中位生存时间为诊断后2 - 3年，是一种预后不良的疾病，等于胰腺癌，肺癌和白血病等恶性肿瘤，因此建立一种治疗方法是一个紧迫的问题。研究目标：本研究的目的是鉴定有效TGF-β相关的分子，这些分子在上皮细胞损伤过程中增加，构建纤维化纤维化机制的分子模型，并鉴定潜在的治疗靶标分子，目的是建立有效的肺纤维化治疗方法。研究实施计划：2022年研究计划阐明了增加上皮疾病的活化TGF-β相关分子。在先前的初步研究中，我们发现，当通过添加氨二酮，药物诱导的肺损伤的人类衍生的上皮细胞培养时，诸如培养级别的活性TGF-β等分子培养时，我们旨在鉴定相关分子。结果的具体细节：关于纤维化机制的分子模型的构建，以阐明与主动TGF-β相关分子的表达和分泌有关的分子机制，我们采取了将分子机制的整体图景纳入可以用分子生物学来解释的分子机制的整体图景的政策。用胺碘酮，每天提取mRNA培养肺上皮细胞A549，下一代测序后，进行了全面的转录组分析以鉴定可变分子。特别是，对于据报道具有激活潜在TGF-β的功能的整合素分子组，鉴定出已通过氨二酮处理特异性表达的分子，并以升高的表达为输出，我们构建了与输入amiodarone相关的分子机制的假设。意义：为了建立有效的肺纤维化处理，纤维化机制的分子建模对于考虑治疗至关重要，即从分子机制的角度考虑治疗，即药物发现和预防，即风险因素。重要性：预期纤维化机制的分子建模可以导致病毒感染和特发性肺纤维化后观察到的肺纤维化的进展，这是一种指定的顽固性疾病。