分子標的薬耐性肺がんにおける薬剤耐性獲得機構の解明と代謝制御を利用した治療法開発

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これまで、EGFR変異陽性肺腺がんにおける分子標的薬耐性獲得機構の解明と、耐性化に強く関わっている代謝適応に関する研究を行ってきた。薬剤耐性獲得には細胞内外のストレスに適応する能力の中で特に多重の代謝適応を介して悪性化を促進する「代謝リプログラミング」が重要であると考えている。(1)薬剤耐性株の作成と質量分析装置による代謝関連因子の解析EGFR変異陽性肺腺がん細胞株を用いて分子標的薬オシメルチニブを投与し続けることで作製した薬耐性株を解析した結果、細胞毎により種々の代謝経路の活性化を介するが、共通して酸化的リン酸化を亢進することで耐性獲得に寄与していることが分かった。この酸化的リン酸化を阻害するような薬剤をオシメルチニブと同時に投与すると耐性化した細胞にも顕著な抗腫瘍効果を誘導することができた。　(2)酸化的リン酸化を規定する因子の探索薬剤耐性株と感受性株由来のミトコンドリアを単離、精製した後、代謝関連因子の増減量の変化を質量分析装置により解析した結果、酸化的リン酸化を制御することが予測される新規候補因子をいくつか同定した。(3)特定した候補因子の薬剤耐性化への作用機序候補因子が酸化的リン酸化をどのような分子機構で制御しているのか、特にATPを濃度依存的に可視化できるシステムを用いて検証を行ったところ、興味深い結果が得られた。これまでの結果を、第46回日本分子生物学会年会（2022年度）にて報告した。