Development of therapeutic approaches for renal diseases by modifying membrane translocation of mutant proteins using human iPS-derived kidney organoids

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腎臓は主要機能単位であるネフロン（糸球体と尿細管）によって生体の恒常性を維持している。ネフリンは糸球体のろ過膜を構成する膜タンパク質で、その変異はネフローゼの原因となる。一方、ポリシスチンは、細胞の繊毛に発現する膜タンパク質でその発現低下は尿細管や尿管に多数の嚢胞形成を誘発し多発性嚢胞腎（PKD）を呈して腎不全となる。申請者は、先天性ネフローゼ患者由来のiPS細胞から糸球体を誘導することによって、濾過膜の形成異常を再現し、ネフリンの膜移行障害が疾患の病態であることを証明した（Tanigawa et al. Stem Cell Reports, 2018）。さらに、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)患者由来のiPS細胞から腎臓オルガノイドを誘導し嚢胞の再現にも成功している（Kuraoka et al. J Am Soc Nephrol, 2020）。本計画では、腎臓の構造と病態を再現できる腎臓オルガノイドの実験系を基盤にして、疾患原因分子であるミスセンス変異を持つネフリンやポリシスチンの膜移行障害を小胞体ストレス応答因子の人為的制御によって矯正する技術開発を行い、腎疾患の治療法を開発することを目的とする。本計画の知見は、先天性腎疾患の治療に留まらず、広く蛋白尿の低減や腎嚢胞軽減にも貢献すると期待される。