Roles of tryptophan metabolism-related enzymes and those metabolites in antibody-mediated glomerulonephritis

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①『KYN代謝酵素欠損マウスの抗体型腎炎表現系とキヌレン酸(KYNA)腹腔内投与の治療効果検討』IDO1欠損マウス(IDO1KO)、IDO2欠損マウス(IDO2KO)、野生型(WT)に抗体型腎炎(NTS-GN)惹起を惹起し、表現系解析を行った。2週間時点での尿蛋白排泄量に有意な群間差は認められなかったが、IDO1KOは他に比べ血清Cr値、半月体形成数(％)が有意に高く、内皮下沈着も多く認められた。一方、IDO2KOとWTでは腎障害に大きな差は認められなかった。IDO1、IDO2免疫染色を行ったところ、2週間時点でIDO1はいずれの系統でも陰性で、非特異的な染色が認められるのみであった。IDO2は糸球体上皮細胞と思われる部位、また尿細管上皮への染色が確認された。IDO1KOにおいてNTS-GNによる腎障害が重症化した理由としてIDO1欠損下での細胞内エネルギー産生反応低下により生じる酸化ストレスの増悪、免疫調整作用を有する種々のTRP代謝物の濃度低下が寄与していると考えた。そこで、TRP代謝経路においてIDO1,2およびKYN下流に位置し、IDO1によるTRP代謝産物キヌレニン(Kynurenine; KYN)の代謝酵素(Kynurenine 3-Monooxygenase; KMO)に着目し、NTS-GNの表現系解析を実施した。②『TRP代謝最下流で機能する酵素欠損マウスにおける抗体型腎炎の表現型解析』QPRTはTRPからNADに至る代謝経路の最下流で機能する酵素である。QPRT遺伝子欠損マウス(QPRTKO)の系統は樹立されており、現在実験必要数を確保するため、交配を行っている。③『TRP代謝関連酵素欠損白血球の炎症刺激によるin vitro表現型解析』IDO1KO、WT骨髄由来の好中球を免疫複合体上で活性化させ、細胞形態変化の定量的評価を行った。