Structural aging of the glomerulus: Elucidating the essence of the aged human glomerulus and uncovering an appropriate glomerular animal aging model

肾小球的结构衰老：阐明衰老人类肾小球的本质，揭示合适的肾小球动物衰老模型

• 批准号: 22K08363
• 负责人: オリバトレホ フアンアレハンドロ
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08363/
• 关键词: 糸球体老化; アミロイドーシス; ポドサイト; FIB-SEM; アレイトモグラフィー; 老化モデル動物; 糸球体; 腎臓老化

糸球体は老化により様々な構造変化を来し、構造老化がさらに進行すれば慢性腎不全に移行する。糸球体の構造老化を抑制することで、健康寿命の延伸が期待されるが、糸球体老化抑制法の開発に当っては幾つかの障壁がある。その一つが、ヒトやモデル動物における糸球体老化プロセスの理解がそもそも不十分な点である。さらに別の問題として、老化研究に頻用されるマウスは老化に伴い高度な糸球体アミロイドーシスを発症することから、マウスはヒトの糸球体老化プロセスを再現せず、適切な糸球体老化モデル動物の探索が必要である。ヒトの糸球体老化を再現するモデル動物を探索した。マウスの代表的な系統（C57BL等）は全て加齢に伴い糸球体アミロイドーシスを呈し、高度なメサンギウム拡大を示すのに対し、ラット（Wistar, SD）は2年齢においても糸球体アミロイドーシスを呈することはなかった。2年齢ラットでは、ヒトの老化糸球体でみられる変化（分節状の効果病変、糸球体基底膜の肥厚、微小癒着病変など）が確認され、ラットがヒトの糸球体老化を再現することが確認できた。そこで、ラットにおいて、糸球体の各コンポーネントの老化形態をFIB-SEMによる連続断面観察と3D再構築により検討したところ、ポドサイトにおいて、老化に伴う独特な変化（未公表データ）が生じていることが判明し、この変化の程度を評価することが糸球体の老化度を判定するうえで有用であることが分かってきた。研究手法の面では、FIB-SEM法に加え、アレイトモグラフィー（糸球体を丸ごと連続切片化して画像化する手法）による解析基盤が確立でき、今後は糸球体全体（血管極や尿細管極も含めた）の構造老化を解析できるようになった。

肾小球会因衰老而经历各种结构变化，如果结构衰老进一步发展，它将发展为慢性肾衰竭。抑制肾小球体的结构衰老将导致延长健康的预期寿命，但是抑制肾小球衰老的方法的发展存在许多障碍。其中之一是对人类和模型动物的肾小球衰老过程的理解不足。还有另一个问题，经常在衰老研究中使用的小鼠随着衰老而发展出晚期的肾小球病，因此小鼠不会复制人肾小球衰老过程，并需要寻找适当的肾小球衰老动物。我们探索了复制人肾小球衰老的模型动物。代表性的小鼠（例如C57BL）均表现出肾小球肌动病，表现出高肾小球膨胀，而大鼠（Wister，SD）即使在两个年龄段也没有表现出肾小球淀粉样变性。在两岁大鼠中，确认了人类衰老肾小球（例如分段效应病变，肾小球基底膜增厚，微粘性病变等）的变化，并证实大鼠复制人肾小球衰老。因此，当我们通过使用FIB-SEM和3D重建的连续横截面观察来检查大鼠中每个肾小球成分的衰老形态时，发现在Podosites处发生的独特变化（未发表的数据），并且已经发现，评估这种变化的程度有助于确定肾小球衰老的程度。在研究方法方面，除了使用FIB-SEM方法外，还可以使用阵列层析成像（该技术（这种技术）不断剖面的肾小球和图像）建立分析基础，将来，可以分析整个肾小球的结构衰老（包括血管杆和肾小管）。