Role of MRP8 in the mechanism of acute kidney injury through cell-mediated immunity

本研究の目的は、内因性リガンドMRP8が急性腎障害(AKI)の病態に果たす役割を明らかにすることである。MRP8がTLR4リガンドによって誘導される炎症を増幅することが種々の病態を悪化させることから、MRP8ワクチン（大阪大学　中神研究室より供与）投与効果を虚血再灌流モデル(IRI)で確認した。予想に反して腎障害の悪化が認められたがその機序は不明であった。MRP8は生体内でMRP14とヘテロダイマーを形成して安定化してして存在している。大阪大学中神研究室よりりMRP14ワクチンについても供与いただき、その効果を検証した。その結果、MRP8ワクチン同様、ワクチン投与による腎障害の悪化が再現されたことから、IRI前の内因性リガンドMRP8/14ペプチド投与は再現性を持って病態を悪化させると考えられた。我々は骨髄細胞特異的MRP8欠損がマクロファージのキャラクターを変化させる（ICAM1, Mincle発現が低下する）ことで抗GBM腎炎の糸球体病変軽減につながることを報告した（Hata Y, Kuwabara T. Sci Rep 2020)。そこでワクチン投与を行ったIRI腎組織の単球-マクロファージ特性についてFACS解析を行った。その結果、ICAM1, Mincle発現は同等であった。しかし、CD11b+/Ly6G-マクロファージはワクチン投与群と非投与コントロール群で同等であった一方、ワクチン投与群においてCD11b+/Ly6G+ MDSCの増加が認められた。骨髄由来抑制細胞MDSCはがん領域において腫瘍微小環境で誘導され、エフェクター細胞を抑制することがよく知られている。MRP8欠損マウスで認める変化とは異なるものの、マクロファージ特性が炎症抑制方向となる意味では類似の結果であった。今後Ｔ細胞含めた解析が重要な可能性がある。

本研究の目的は、内因性リガンドMRP8が急性腎障害(AKI)の病態に果たす役割を明らかにすることである。MRP8がTLR4リガンドによって誘導される炎症を増幅することが種々の病態を悪化させることから、MRP8ワクチン（大阪大学　中神研究室より供与）投与効果を虚血再灌流モデル(IRI)で確認した。予想に反して腎障害の悪化が認められたがその機序は不明であった。MRP8は生体内でMRP14とヘテロダイマーを形成して安定化してして存在している。大阪大学中神研究室よりりMRP14ワクチンについても供与いただき、その効果を検証した。その結果、MRP8ワクチン同様、ワクチン投与による腎障害の悪化が再現されたことから、IRI前の内因性リガンドMRP8/14ペプチド投与は再現性を持って病態を悪化させると考えられた。我々は骨髄細胞特異的MRP8欠損がマクロファージのキャラクターを変化させる（ICAM1, Mincle発現が低下する）ことで抗GBM腎炎の糸球体病変軽減につながることを報告した（Hata Y, Kuwabara T. Sci Rep 2020)。そこでワクチン投与を行ったIRI腎組織の単球-マクロファージ特性についてFACS解析を行った。その結果、ICAM1, Mincle発現は同等であった。しかし、CD11b+/Ly6G-マクロファージはワクチン投与群と非投与コントロール群で同等であった一方、ワクチン投与群においてCD11b+/Ly6G+ MDSCの増加が認められた。骨髄由来抑制細胞MDSCはがん領域において腫瘍微小環境で誘導され、エフェクター細胞を抑制することがよく知られている。MRP8欠損マウスで認める変化とは異なるものの、マクロファージ特性が炎症抑制方向となる意味では類似の結果であった。今後Ｔ細胞含めた解析が重要な可能性がある。