乾癬の病態形成におけるTGF-βシグナルの役割

TGF-β信号在银屑病发病机制中的作用

• 批准号: 22K08415
• 负责人: 大久保 ゆかり
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08415/
• 关键词: 乾癬; T細胞; TGF-β; SMAD; 尋常性乾癬; TGF-βシグナル伝達機構; 樹状細胞; ランゲルハンス細胞; 生物学的治療薬

尋常性乾癬の病態形成におけるTGF-βシグナルの役割を解明する為、TGF-β細胞内シグナル伝達分子の内、TGF-βI型受容体によってC末端がリン酸化されるSMADに共有されるSMAD4を末梢T細胞特異的に欠損したマウスにイミキモド（IMQ）誘導性乾癬モデルを用い、皮膚炎症局所及び所属リンパ節の免疫細胞、特にT細胞サブセットを解析した。T細胞特異的SMAD4欠損マウスにおいては、野生型対照群と比較して乾癬重症度指標：Psoriasis Area and Severity Index (PASI)が有意に上昇し、Th17細胞とTh1細胞の皮膚浸潤増悪と所属リンパ節における有意な増加が認められたが、制御性T細胞やその他のエフェクターT細胞に有意差は認められなかった。TGF-βはIL-6と強調してTh17分化を誘導するが、C末端リン酸化SMAD3とSMAD4を介する古典的TGF-β細胞内シグナル伝達経路はTh17分化を抑制する分子群の転写を誘導して、むしろTh17分化を抑制することを発見した。Th1についてもTGF-βはC末端リン酸化SMAD3とSMAD4を介してTh17とは異なるTh1分化抑制因子を誘導することによってTh1分化を抑制することを解明した。モデルマウスでの知見を基に、尋常性乾癬患者様生検皮膚組織標本（東京医科大学医学倫理委員会承認番号：SH3537）に近接ライゲーションアッセイを用いた免疫組織化学的解析を行なったところ、病変皮膚浸潤Th1、Th17細胞内におけるC末端リン酸化SMAD3とSMAD4の会合は他の細胞と比較して有意に低下していた。尋常性乾癬患者様生検皮膚組織のRNAシーケンスとパスウェイ解析を行ない、マウスモデルの結果を発展的に検証した。

为了阐明TGF-β信号在斑块牛皮癣的发病机理中的作用，我们分析了免疫细胞，尤其是T细胞亚群，尤其是T细胞亚群，尤其是T细胞亚群，在与SMAD4特异性上特异性缺陷的小鼠中，由SMAD特异性缺陷，由SMAD共享，其中C-Termell是phgff-β的Intrip i Intrast i Intrip i Intrip i raplof-β信号分子，在特异性缺乏Smad4的外周T细胞特异性的小鼠中，Smad共享，SMAD的C-末端被TGF-β型I型受体磷酸化。与野生型对照组相比，在T细胞特异性SMAD4缺陷型小鼠中，牛皮癣严重程度指数：牛皮癣区域和严重程度指数（PASI）显着增加，TH17和TH1细胞之间皮肤侵袭的加剧，并且在区域淋巴结中没有显着差异，但在细胞中没有显着差异或在其他细胞中的显着增加。我们发现TGF-β通过强调IL-6诱导Th17的分化，但是经典的TGF-β通过C末端磷酸化SMAD3和SMAD4的经典TGF-β细胞内信号传导途径可诱导抑制Th17分化的分子的转录，而抑制TH17的差异。我们还阐明了TGF-β通过通过C末端磷酸化SMAD3和SMAD4诱导与Th17的不同Th1分化抑制剂来抑制Th1的分化。根据模型小鼠的发现，使用对斑块牛皮癣患者的活检皮肤组织样品的接近连接分析进行了免疫组织化学分析（东京医科大学医学伦理委员会批准：SH3537），以及C-末端磷酸化SMAD3和SMAD3和SMAD4与LESSION INSION INSION ISBISION INCOSION ISBISION INCOSION SMAD4与SMAD4的关联相关性。进行了斑块牛皮癣患者皮肤组织的RNA测序和途径分析，并开发并验证了小鼠模型的结果。

项目成果

CD4+ T cell-intrinsic SMAD4 is essential for Th2 differentiation in Th2-type allergic dermatitis

CD4 T 细胞固有的 SMAD4 对于 Th2 型过敏性皮炎的 Th2 分化至关重要

• 发表时间: 2022
• 作者: Mizuko Mamura;Eunjin Bae;Jin Soo Han;In-Kyu Lee;Ji Hyeon Ju;Yukari Okubo;Jeong-Hwan Yoon
• 通讯作者: Jeong-Hwan Yoon

Canonical TGF-β signaling via SMAD3 and SMAD4 suppresses Th1 and Th17 differentiation in the pathogenesis of psoriasis

通过 SMAD3 和 SMAD4 的经典 TGF-β 信号传导抑制银屑病发病机制中的 Th1 和 Th17 分化

• 发表时间: 2022
• 作者: Mizuko Mamura;Jeong-Hwan Yoon;Eunjin Bae;Inkyu Lee;Jin Soo Han;Ji-Hyun Ju;Masahiko Kuroda;Yukari Okubo;Isao Matsumoto;Takayuki Sumida
• 通讯作者: Takayuki Sumida

韓国国立慶北大学/カトリック大学/建国大学(韓国)

韩国庆北大学/天主教大学/建国大学（韩国）