An experimental interference of metabolic reprogramming of T cells for a pathophysiological management of allergic dermatitis

アレルギー性接触皮膚炎の症状は、アレルギーの原因となる抗原の皮膚への接触を回避することにより、沈静化させることが可能である。しかし実際、抗原となる物質の候補は無数にあり、抗原を特定することは極めて難しい。また、仮に抗原が特定できたとしても、それらは日常生活や社会生活と密接に関わることが多いため、実生活から切り離すことは困難である。そこで本研究では、アレルギー性接触皮膚炎がT細胞を介して発症する点に着目し、T細胞が炎症性形質を獲得・維持する過程で動的に変化する細胞内代謝を制御することで、アレルギー性接触皮膚炎の症状が抑えられる可能性を問う。バリア機能が低下した皮膚から体内に入り込んだ抗原の分子情報は、リンパ節でT細胞へと提示される。この抗原の情報を認識したT細胞で早期におこる一連のシグナルの活性化は、解糖系代謝、グルタミン代謝、ミトコンドリア生合成などの代謝系プログラムを活発化させ、その結果、膨大なエネルギーを生み出せる細胞へと変化させる。これらのT細胞は、エネルギーを消費しつつ細胞分裂を繰り返し、やがてエフェクター機能を獲得する。エフェクター機能を発揮したT細胞の一部は、しばらくすると、代謝系プログラムを再び変化させ、抗原情報を記憶した細胞として体内に残る。以上の過程を代謝リプログラミングと呼ぶ。初年度の研究成果として、申請者らは、特定の代謝系プログラムの稼働に必要な遺伝子をT細胞特的に欠損したマウスを作出し、その代謝系プログラムの遮断が、アレルギー性接触皮膚炎の発症を回避することを明らかにした。また、発症の過程で認められるリンパ節でのT細胞数の増加や機能獲得が、T細胞で代謝系プログラムを遮断したマウスでは著しく低下することを見出した。以上の結果は、T細胞での代謝リプログラミングの遮断が、アレルギー性接触皮膚炎の発症制御に有効である可能性を示唆した。

アレルギー性接触皮膚炎の症状は、アレルギーの原因となる抗原の皮膚への接触を回避することにより、沈静化させることが可能である。しかし実際、抗原となる物質の候補は無数にあり、抗原を特定することは極めて難しい。また、仮に抗原が特定できたとしても、それらは日常生活や社会生活と密接に関わることが多いため、実生活から切り離すことは困難である。そこで本研究では、アレルギー性接触皮膚炎がT細胞を介して発症する点に着目し、T細胞が炎症性形質を獲得・維持する過程で動的に変化する細胞内代謝を制御することで、アレルギー性接触皮膚炎の症状が抑えられる可能性を問う。バリア機能が低下した皮膚から体内に入り込んだ抗原の分子情報は、リンパ節でT細胞へと提示される。この抗原の情報を認識したT細胞で早期におこる一連のシグナルの活性化は、解糖系代謝、グルタミン代謝、ミトコンドリア生合成などの代謝系プログラムを活発化させ、その結果、膨大なエネルギーを生み出せる細胞へと変化させる。これらのT細胞は、エネルギーを消費しつつ細胞分裂を繰り返し、やがてエフェクター機能を獲得する。エフェクター機能を発揮したT細胞の一部は、しばらくすると、代謝系プログラムを再び変化させ、抗原情報を記憶した細胞として体内に残る。以上の過程を代謝リプログラミングと呼ぶ。初年度の研究成果として、申請者らは、特定の代謝系プログラムの稼働に必要な遺伝子をT細胞特的に欠損したマウスを作出し、その代謝系プログラムの遮断が、アレルギー性接触皮膚炎の発症を回避することを明らかにした。また、発症の過程で認められるリンパ節でのT細胞数の増加や機能獲得が、T細胞で代謝系プログラムを遮断したマウスでは著しく低下することを見出した。以上の結果は、T細胞での代謝リプログラミングの遮断が、アレルギー性接触皮膚炎の発症制御に有効である可能性を示唆した。