An experimental interference of metabolic reprogramming of T cells for a pathophysiological management of allergic dermatitis

T 细胞代谢重编程对过敏性皮炎病理生理学治疗的实验干扰

• 批准号: 22K08433
• 负责人: 大森 深雪
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08433/
• 关键词: アレルギー性皮膚炎; T細胞; 細胞内代謝; アレルギー性接触皮膚炎

アレルギー性接触皮膚炎の症状は、アレルギーの原因となる抗原の皮膚への接触を回避することにより、沈静化させることが可能である。しかし実際、抗原となる物質の候補は無数にあり、抗原を特定することは極めて難しい。また、仮に抗原が特定できたとしても、それらは日常生活や社会生活と密接に関わることが多いため、実生活から切り離すことは困難である。そこで本研究では、アレルギー性接触皮膚炎がT細胞を介して発症する点に着目し、T細胞が炎症性形質を獲得・維持する過程で動的に変化する細胞内代謝を制御することで、アレルギー性接触皮膚炎の症状が抑えられる可能性を問う。バリア機能が低下した皮膚から体内に入り込んだ抗原の分子情報は、リンパ節でT細胞へと提示される。この抗原の情報を認識したT細胞で早期におこる一連のシグナルの活性化は、解糖系代謝、グルタミン代謝、ミトコンドリア生合成などの代謝系プログラムを活発化させ、その結果、膨大なエネルギーを生み出せる細胞へと変化させる。これらのT細胞は、エネルギーを消費しつつ細胞分裂を繰り返し、やがてエフェクター機能を獲得する。エフェクター機能を発揮したT細胞の一部は、しばらくすると、代謝系プログラムを再び変化させ、抗原情報を記憶した細胞として体内に残る。以上の過程を代謝リプログラミングと呼ぶ。初年度の研究成果として、申請者らは、特定の代謝系プログラムの稼働に必要な遺伝子をT細胞特的に欠損したマウスを作出し、その代謝系プログラムの遮断が、アレルギー性接触皮膚炎の発症を回避することを明らかにした。また、発症の過程で認められるリンパ節でのT細胞数の増加や機能獲得が、T細胞で代謝系プログラムを遮断したマウスでは著しく低下することを見出した。以上の結果は、T細胞での代謝リプログラミングの遮断が、アレルギー性接触皮膚炎の発症制御に有効である可能性を示唆した。

通过避免与引起过敏的抗原的皮肤接触，可以减轻过敏性接触性皮炎的症状。但是，实际上，有无数的抗原候选者，而且很难识别抗原。此外，即使可以识别抗原，它们通常与日常和社交生活密切相关，使它们难以与现实生活分开。因此，这项研究的重点是通过T细胞的过敏性接触性皮炎的发展，并质疑可以通过控制T细胞获得并维持炎症性状的动态改变细胞内代谢来抑制过敏性接触性皮炎的可能性。有关抗原从皮肤进入人体的分子信息以较低的屏障功能向淋巴结中的T细胞呈现。在T细胞早期发生的一系列信号的激活，这些信号识别出这种抗原信息会激活代谢程序，例如糖酵解代谢，谷氨酰胺代谢和线粒体生物合成，从而导致细胞产生大量能量的细胞。这些T细胞在消耗能量时反复分裂，并最终获得效应子功能。一段时间后，一些施加其效应子功能的T细胞再次改变了其代谢程序，并将其作为存储抗原信息的细胞留在体内。以上过程称为代谢重编程。作为第一年的研究发现，申请人生产的小鼠特别缺乏特定代谢程序运行所需的基因，并透露阻止代谢程序避免了过敏性接触性皮炎的发展。我们还发现，在疾病发作期间，T细胞数量的增加和在淋巴结中观察到的功能的增加显着降低了用T细胞代谢程序的小鼠。以上结果表明，在T细胞中阻塞代谢重编程可能有效控制过敏性接触性皮炎的发作。

项目成果

T cell-specific deletion of Pgam1, a glycolytic enzyme, ameliorates the symptoms of allergic contact dermatitis in mice

T 细胞特异性删除 Pgam1（一种糖酵解酶）可改善小鼠过敏性接触性皮炎的症状

• 发表时间: 2022
• 作者: Okamoto Michiko;Omori-Miyake Miyuki;Kuwahara Makoto;Okabe Masataka;Eguchi Mariko;Yamashita Masakatsu;大森深雪
• 通讯作者: 大森深雪

The Inhibition of Glycolysis in T Cells by a Jak Inhibitor Ameliorates the Pathogenesis of Allergic Contact Dermatitis in Mice

Jak 抑制剂对 T 细胞糖酵解的抑制可改善小鼠过敏性接触性皮炎的发病机制

• DOI: 10.1016/j.jid.2023.03.1667
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Investigative Dermatology
• 影响因子: 6.5
• 作者: Okamoto Michiko;Omori-Miyake Miyuki;Kuwahara Makoto;Okabe Masataka;Eguchi Mariko;Yamashita Masakatsu
• 通讯作者: Yamashita Masakatsu