炎症性サイトカインによる腸管上皮細胞の再生誘導の解析

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先行研究の腸管オルガノイドを使用した実験でインターフェロンガンマ（IFNg）による腸管上皮の増殖促進効果が腸管上皮のSTAT1発現とMycの発現誘導に依存していることが明らかになっていた。我々はSTAT1とMycの関連について探索するため腸管上皮細胞特異的なStat1欠損マウスとそのコントロールマウスから小腸の腸管オルガノイドを作成し、IFNgを加えてオルガノイドの遺伝子発現をreal time PCR法で評価した。その結果、Myc遺伝子の発現がStat1依存性に亢進することがわかり、さらに腸幹細胞の細胞周期の制御に重要でMycの標的遺伝子でもあるCcnd1の発現亢進もStat１依存性にみられた。この結果はIFNgによる腸管上皮の増殖はIFNg→STAT1→MYC→CCND1の経路に従って生じることを示唆する。さらに先行研究では何の処置もしていないNaiveマウスやGVHDを発症しない同系移植後のマウスと比較して同種移植後にGVHDを発症したレシピエントマウスで腸管上皮のうち、増殖が盛んな陰窩領域にc-Mycの発現向上を認めた。このc-Mycの誘導もSTAT1に依存するかどうかを検証するため腸管上皮細胞特異的なStat1欠損マウスをレシピエントとして移植実験を実施した。同種移植後の陰窩領域のc-Mycの発現亢進はStat1欠損マウスでは認められず、Stat１依存性であることが明らかになった。これはStat1がIFNgのシグナル伝達に不可欠なことを考えるとマウス腸管上皮で細胞増殖に関連したIFNg-Stat1-Mycのシグナル伝達経路が存在することを示唆する結果と考えられる。