新規エピジェネティクス制御化合物による白血病治療法の開発

使用新型表观遗传学调节化合物开发白血病治疗方法

• 批准号: 22K08491
• 负责人: 小迫 知弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Fukuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08491/
• 关键词: ATL; エピジェネティック; HTLV-1; エピジェネティックス

成人T細胞白血病（ATL）は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）の長期潜伏後に発症する。ATLは宿主の免疫低下やHTLV-1感染細胞の遺伝子異常に加え、ヒストンのメチル化などのエピジェネティクスと関連する予後不良の悪性疾患である。ヒストン脱メチル化酵素およびがん化の促進因子であるSIRT7に特異的な薬剤に関する報告はない。そこで本研究では、新規エピジェネティクス制御化合物のATLをはじめとする白血病の細胞増殖抑制効果および抗腫瘍効果を検証することにより、それらのATLおよび白血病治療応用への可能性を検討する。ヒストン脱メチル化酵素（KDM）はメチル化されたヒストンリシン残基の脱メチル化を触媒する酵素でで、フラビン依存性のLSD1とJumonji C-domeinを含むKDM5CなどのJHDMの2つに分類される。PROTAC は、標的とすべきタンパク質への結合性を有する分子と、タンパク質分解酵素であるユビキチン E3 リガーゼへの結合性を有する低分子を連結した、標的タンパク質の分解を誘導する化合物の一種である。本研究において、新規KDM5C阻害剤およびPROTAC化合物はATL関連細胞株の細胞増殖を抑制し、アポトーシスによる細胞死を誘導した。一方、新規SIRT7阻害剤合成の進捗が遅れている。今後、エピジェネティックを標的した薬剤およびそのPROTAC化合物のATL細胞における検討を行い、エピジェネティック制御薬剤の臨床応用に対する可能性を探索したい。

Adult T-cell leukemia (ATL) is a long-term latent disease of T-cell leukemia type 1 (HTLV-1). ATL is associated with decreased immunity in the host and increased genetic abnormalities in HTLV-1 infected cells, resulting in adverse genetic disorders. There are reports that SIRT7 is a specific agent related to the development of protease enzymes and promoters of protease activity. This study explores the potential of ATL inhibitors for leukemia cell growth inhibition and anti-tumor effects as well as for leukemia therapy. KDM is an enzyme that catalyzes the degradation of KDM residues, LSD1, Jumonji C-domein, and JHDM 2, including KDM5C. PROTAC is a low molecular weight compound capable of inducing the decomposition of a target substance by binding it to a target substance. In this study, new KDM5C inhibitors and PROTAC compounds inhibited cell proliferation and induced cell death in ATL-related cell lines. SIRT7 is a new regulation for the prevention of chemical synthesis. In the future, we will explore the possibility of clinical application of PROTAC compounds in ATL cells.

项目成果

成人T細胞白血病細胞におけるCD30の切断と抗CD30抗体薬の効果に対するADAM10/17の影響

ADAM10/17 对成人 T 细胞白血病细胞 CD30 裂解和抗 CD30 抗体药效的影响

• 发表时间: 2023
• 作者: 中野 陽;小迫 知弘;佐藤 啓介;田中 めぐ美;讃井 美保;加藤 奈歩;本田 伸一郎
• 通讯作者: 本田 伸一郎

成人T細胞白血病におけるCDK9阻害剤による抗腫瘍効果の検討

CDK9抑制剂对成人T细胞白血病的抗肿瘤作用研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 加藤 奈歩;小迫 知弘;大杉 剛生;内田 友一朗;吉満 誠;石塚 賢治;相川 晃慶;本田 伸一郎
• 通讯作者: 本田 伸一郎