Exploration and evaluation of low molecular weight thrombolytic agents that induce endogenous uPA expression

诱导内源性uPA表达的低分子量溶栓剂的探索与评价

• 批准号: 22K08494
• 负责人: 小泉 幸央
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08494/
• 关键词: 血栓溶解剤; uPA; 血管内皮細胞; 低分子化合物; 放線菌

血栓溶解療法にはプラスミノーゲン活性化因子（PA）であるtPAやuPAといった酵素製剤が使用されているのに対し、低分子型の血栓溶解剤の創薬は進んでいない。これまでに申請者は血栓溶解を促進する低分子化合物として糸状菌由来の環状ペプチドを見出し、血球細胞のMAPKシグナルの活性化を介した内在性のuPA発現を誘導させ、血栓溶解を促進させるというこれまでの酵素製剤とは異なる作用メカニズムであることを明らかにしてきた。本研究課題では、血栓溶解に主要な働きを示す血管内皮細胞に対する環状ペプチドの効果を評価すると共に、新規な低分子型血栓溶解剤の探索研究を進める。本研究課題の遂行により、革新的な血栓溶解剤の創薬に貢献することが期待できる。2022年度は、環状ペプチド化合物Malformin A1及びその類縁体によるヒト臍帯静脈血管内皮細胞HUVECに対する影響を調べた結果、血球細胞と同様に、uPA活性を上昇させることを見出した。さらに、研究分担者である北里大学の岩月博士から提供を受けた、微生物が生産するユニークな天然化合物約700種類から構成される大村天然化合物ライブラリーを用いて、新規なHUVECのuPA活性上昇化合物のスクリーニングを実施した結果、Ikarugamycin類やTunicamycinを活性化合物として見出した。また、秋田県内の土壌から分離した放線菌の培養抽出液にHUVECのuPA活性を上昇させる活性を見出している。

Thrombolytic therapy is used in response to the activation of factor (PA) and enzyme inhibitors, and in response to the development of low molecular weight thrombolytic agents. The application of low molecular weight compounds to promote thrombolysis, the discovery of cyclic proteins derived from bacteria, the activation of MAPK in blood cells, the induction of intrinsic uPA production, the promotion of thrombolysis, the role of enzyme regulation, and the development of new drugs. This study aims to explore the role of low molecular weight thrombolytic agents in evaluating the effects of thrombolytic agents on vascular endothelial cells. The research project is expected to contribute to the development and innovation of thrombolytic agents. In 2022, the effects of cyclic compounds Malformin A1 and other metabolites on HUVEC, erythrocyte and uPA activity were reported. Dr. Iwatsuki of Kitasato University, who participated in the research, provided information on the production of microorganisms and natural compounds. About 700 kinds of natural compounds were produced. The composition of natural compounds in Omura was used. The new regulations were applied to the uPA activity-increasing compounds of HUVEC. The results showed that Ikarugamycin and Tunicamycin were active compounds. The uPA activity of HUVEC was increased in culture extract of actinomycetes isolated from soil in Akita Prefecture.