Exploration and evaluation of low molecular weight thrombolytic agents that induce endogenous uPA expression

血栓溶解療法にはプラスミノーゲン活性化因子（PA）であるtPAやuPAといった酵素製剤が使用されているのに対し、低分子型の血栓溶解剤の創薬は進んでいない。これまでに申請者は血栓溶解を促進する低分子化合物として糸状菌由来の環状ペプチドを見出し、血球細胞のMAPKシグナルの活性化を介した内在性のuPA発現を誘導させ、血栓溶解を促進させるというこれまでの酵素製剤とは異なる作用メカニズムであることを明らかにしてきた。本研究課題では、血栓溶解に主要な働きを示す血管内皮細胞に対する環状ペプチドの効果を評価すると共に、新規な低分子型血栓溶解剤の探索研究を進める。本研究課題の遂行により、革新的な血栓溶解剤の創薬に貢献することが期待できる。2022年度は、環状ペプチド化合物Malformin A1及びその類縁体によるヒト臍帯静脈血管内皮細胞HUVECに対する影響を調べた結果、血球細胞と同様に、uPA活性を上昇させることを見出した。さらに、研究分担者である北里大学の岩月博士から提供を受けた、微生物が生産するユニークな天然化合物約700種類から構成される大村天然化合物ライブラリーを用いて、新規なHUVECのuPA活性上昇化合物のスクリーニングを実施した結果、Ikarugamycin類やTunicamycinを活性化合物として見出した。また、秋田県内の土壌から分離した放線菌の培養抽出液にHUVECのuPA活性を上昇させる活性を見出している。

血栓溶解療法にはプラスミノーゲン活性化因子（PA）であるtPAやuPAといった酵素製剤が使用されているのに対し、低分子型の血栓溶解剤の創薬は進んでいない。これまでに申請者は血栓溶解を促進する低分子化合物として糸状菌由来の環状ペプチドを見出し、血球細胞のMAPKシグナルの活性化を介した内在性のuPA発現を誘導させ、血栓溶解を促進させるというこれまでの酵素製剤とは異なる作用メカニズムであることを明らかにしてきた。本研究課題では、血栓溶解に主要な働きを示す血管内皮細胞に対する環状ペプチドの効果を評価すると共に、新規な低分子型血栓溶解剤の探索研究を進める。本研究課題の遂行により、革新的な血栓溶解剤の創薬に貢献することが期待できる。2022年度は、環状ペプチド化合物Malformin A1及びその類縁体によるヒト臍帯静脈血管内皮細胞HUVECに対する影響を調べた結果、血球細胞と同様に、uPA活性を上昇させることを見出した。さらに、研究分担者である北里大学の岩月博士から提供を受けた、微生物が生産するユニークな天然化合物約700種類から構成される大村天然化合物ライブラリーを用いて、新規なHUVECのuPA活性上昇化合物のスクリーニングを実施した結果、Ikarugamycin類やTunicamycinを活性化合物として見出した。また、秋田県内の土壌から分離した放線菌の培養抽出液にHUVECのuPA活性を上昇させる活性を見出している。