先端的分子イメージング法を基盤としたBiTE抗体療法の解析

基于先进分子影像方法的 BiTE 抗体治疗分析

• 批准号: 22K08487
• 负责人: 西嶋 仁
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08487/
• 关键词: BiTE; TCRマイクロクラスター; hCD19; hCD3; BiTE抗体療法; 分子イメージング

T細胞とがん細胞を架橋し、がん細胞を傷害する二重特異性T細胞誘導 (Bispecific T-cell Engager: BiTE) 抗体を用いたがん免疫療法は、臨床現場で有用性を示しているが、T細胞がどのように活性化され腫瘍を殺すのかという作用機序について未だ不明な点がある。本研究を遂行するため、抗hCD19/hCD3 BiTE抗体によるT細胞の活性化を1細胞1分子観察するシステムを確立した。がん抗原 (hCD19) を提示できる平面脂質二重膜を作成し、Jurkat T細胞、および、ヒト末梢血から調整したT細胞を用いて、BiTE抗体によるT細胞の活性化をTCRマイクロクラスターの形成を指標として可視化することに成功した。さらに、蛍光ラベルしたBiTE抗体を用いることによって、TCRマイクロクラスターとBiTEが確かに共局在することを確認した。また、抗原-TCRを介したT細胞の活性化と同様、BiTE抗体によるT細胞の活性化においても、TCRマイクロクラスターの形成の後、ICAM-1に囲まれたcSMACの形成を観察している。次に、本研究で解決すべきテーマの一つである、BiTE抗体によって惹起されるT細胞の活性化において、補助受容体シグナルの寄与について検討した。その結果、hCD19に加えてCD80存在下では活性型補助刺激受容体CD28がBiTE作用時にはTCRと共局在し、IL-2産生を上昇させることが判明した。一方、PD-L1存在下では抑制型補助刺激受容体PD-1がBiTE作用時にはTCRと共局在し、IL-2産生を抑制することが判明した。また、この抑制は抗PD-1抗体によって解除できることを確認した。

The antibodies against double specific T cells (Bispecific T-cell Engager: BiTE) were detected by immunoassay, the usefulness of the bed, the activation of T cells, and the activation of T cells. In this study, anti-hCD19/hCD3 BiTE antibodies were used to activate the cells of 1 cell and 1 molecule. The antigen (hCD19) suggested that the double membrane of planar lipid membrane was made, Jurkat T cell, T cell, peripheral blood cell, BiTE antibody, T cell, activation, TCR activation, T cell activation, T cell activation, activation The anti-BiTE antibody was confirmed by using the anti-BiTE antibody, the TCR antibody, the antibody antibody and the antibody antibody. Antigen-TCR mediated T-cell activation homology, BiTE antibody T-cell activation, TCR antibody activation, ICAM-1 antibody activation and cSMAC formation. In the second part of this study, the results of this study were as follows: in this study, the antibody against BiTE caused the activation of T cells and the ability to help the recipient. The results showed that in the presence of hCD19 plus CD80, when the receptor was stimulated by active CD28 BiTE, the TCR was detected on both IL-2 and IL-2. On the one hand, in the presence of PD-L1, the receptor was co-stimulated by PD-1 BiTE, while the TCR was co-located, and the inhibitory effect of IL-2 was identified. The anti-PD-1 antibody was suppressed and the anti-HIV antibody was released.