化学療法後の白血病再発における骨髄微小環境の解析

成人急性白血病は、寛解導入達成後の再発症例が多く、長期生存率は依然として低率に留まっている。十分な治療強度を有する化学療法を行っているにもかかわらず再発する原因の1つに、化学療法時の白血病幹細胞 (leukemic stem cell; LSC) の保護と、その後のLSCの再増殖を支持する白血病細胞周囲の微小環境 (白血病ニッチ) の関与が疑われる。白血病ニッチは抗癌剤の曝露により通常時とは大きく異なるサイトカイン分泌や細胞外マトリックス産生が行われていると考えられ、抗癌剤曝露による白血病ニッチの変化と、変容した白血病ニッチとLSCとの相互関係の解明が、化学療法後の白血病細胞の微小残存病変や再増殖の分子機構を明らかにするものと考えている。申請者は白血病モデルマウスに抗癌剤を投与し、投与直後の白血病細胞の残存と、その後の白血病細胞の再増殖を確認し、白血病再発をモデルマウスで再現できた。細胞に分泌型蛍光タンパクを発現させ、蛍光タンパク発現細胞の周囲に存在する細胞が蛍光タンパクを取り込むことで、周囲の細胞を同定するNeighbor labeling法 (Ombrato L. et al. Nat Protoc. 2021) を用いて実験を行った。分泌型蛍光タンパクを発現する白血病細胞でモデルマウスを作製し、抗癌剤投与後の白血病ニッチ構成細胞を同定し、それら細胞の白血病細胞再増殖の支持に果たす役割について解析を行う。白血病ニッチとLSCとの相互関係を解明し、メカニズムに基づいた治療標的の発見を目指して研究を行う。

成人急性白血病は、寛解導入達成後の再発症例が多く、長期生存率は依然として低率に留まっている。十分な治療強度を有する化学療法を行っているにもかかわらず再発する原因の1つに、化学療法時の白血病幹細胞 (leukemic stem cell; LSC) の保護と、その後のLSCの再増殖を支持する白血病細胞周囲の微小環境 (白血病ニッチ) の関与が疑われる。白血病ニッチは抗癌剤の曝露により通常時とは大きく異なるサイトカイン分泌や細胞外マトリックス産生が行われていると考えられ、抗癌剤曝露による白血病ニッチの変化と、変容した白血病ニッチとLSCとの相互関係の解明が、化学療法後の白血病細胞の微小残存病変や再増殖の分子機構を明らかにするものと考えている。申請者は白血病モデルマウスに抗癌剤を投与し、投与直後の白血病細胞の残存と、その後の白血病細胞の再増殖を確認し、白血病再発をモデルマウスで再現できた。細胞に分泌型蛍光タンパクを発現させ、蛍光タンパク発現細胞の周囲に存在する細胞が蛍光タンパクを取り込むことで、周囲の細胞を同定するNeighbor labeling法 (Ombrato L. et al. Nat Protoc. 2021) を用いて実験を行った。分泌型蛍光タンパクを発現する白血病細胞でモデルマウスを作製し、抗癌剤投与後の白血病ニッチ構成細胞を同定し、それら細胞の白血病細胞再増殖の支持に果たす役割について解析を行う。白血病ニッチとLSCとの相互関係を解明し、メカニズムに基づいた治療標的の発見を目指して研究を行う。