EVI1高発現白血病での白血病幹細胞の維持機構の解明と治療法の探索

EVI1は造血幹細胞の維持に重要な転写因子として知られるが、急性骨髄性白血病においてEVI1高発現によって特徴づけられる5~10%程度のサブグループは、あらゆる治療に抵抗性を示す極めて予後不良の集団であることが知られる。近年、白血病細胞の中に正常造血系と同様に分化の階層性が存在し、その頂点の白血病幹細胞が難治病態の形成や再発に関わることが知られるようになった。本研究ではEVI1が白血病幹細胞の幹細胞性(自己複製能、未分化性)の維持に関わっている機構を明らかにすることを目的とする。EVI1高発現白血病マウスモデルを用いて、白血病幹細胞が濃縮されている分画とそれ以外の分画それぞれについてトランスクリプトーム解析およびクロマチン免疫沈降法(ChIP)を用いたEVI1のDNA結合部位の網羅的解析を行った。トランスクリプトーム解析では白血病幹細胞が濃縮されている分画でそれ以外の分画と比較して有意に高発現が認められた遺伝子を抽出し、ChIP-seq解析では白血病幹細胞が濃縮されている分画でEVI1のDNA結合部位として得られた領域が制御すると考えられる遺伝子を、公共データーベースを参照して結合部位近傍遺伝子として抽出した。上記の解析により抽出された遺伝子において、重複する遺伝子をEVI1が制御する白血病幹細胞の維持に関わる遺伝子の候補として考えた。現在、どの遺伝子がEVI1高発現白血病の白血病幹細胞の維持に寄与しているかについて解析を継続しておこなっている。

EVI1は造血幹細胞の維持に重要な転写因子として知られるが、急性骨髄性白血病においてEVI1高発現によって特徴づけられる5~10%程度のサブグループは、あらゆる治療に抵抗性を示す極めて予後不良の集団であることが知られる。近年、白血病細胞の中に正常造血系と同様に分化の階層性が存在し、その頂点の白血病幹細胞が難治病態の形成や再発に関わることが知られるようになった。本研究ではEVI1が白血病幹細胞の幹細胞性(自己複製能、未分化性)の維持に関わっている機構を明らかにすることを目的とする。EVI1高発現白血病マウスモデルを用いて、白血病幹細胞が濃縮されている分画とそれ以外の分画それぞれについてトランスクリプトーム解析およびクロマチン免疫沈降法(ChIP)を用いたEVI1のDNA結合部位の網羅的解析を行った。トランスクリプトーム解析では白血病幹細胞が濃縮されている分画でそれ以外の分画と比較して有意に高発現が認められた遺伝子を抽出し、ChIP-seq解析では白血病幹細胞が濃縮されている分画でEVI1のDNA結合部位として得られた領域が制御すると考えられる遺伝子を、公共データーベースを参照して結合部位近傍遺伝子として抽出した。上記の解析により抽出された遺伝子において、重複する遺伝子をEVI1が制御する白血病幹細胞の維持に関わる遺伝子の候補として考えた。現在、どの遺伝子がEVI1高発現白血病の白血病幹細胞の維持に寄与しているかについて解析を継続しておこなっている。