Generation of RSK2/AKT/S6K tripple inhibitor for mature lymphoid malignancies

本研究では悪性リンパ腫(malignant lymphoma: ML)、多発性骨髄腫(multiple myeloma: MM)などの成熟リンパ系腫瘍における難治症例を「包括的」に克服しうる高汎用性・低侵襲な治療戦略の開発を目指している。すなわち、PDPK1の下流における細胞シグナルメディエーターであるRSK2,AKT,S6に注目し、その同時制御によって成熟リンパ系腫瘍に対して、広く抗腫瘍効果を発揮し得る5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定、薬理試験、詳細な作用メカニズムの解析、毒性試験を進め、将来の臨床開発への発展のための理論的基盤を確立することに挑んでいる。2022年度は、MLにおける各種の病型別のPDPK1、RSK2、AKTの活性化状態を病理組織検体300検体以上において検討した。その結果、多くの病型における腫瘍細胞において、ほぼ普遍的にRSK2が活性化状態にあること、その程度は様々であること、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫では、その高度活性化が予後不良と関連することが明らかになった。一方、AKTの活性化状態は、症例間でのばらつきが大きいうえ、予後との相関は認めなかった。5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定においては、複数の候補化合物の分子効果と抗腫瘍効果について、各種のB細胞性リンパ腫由来の細胞株（8株）、MM由来細胞株（11株）、更には患者由来腫瘍細胞（52症例）を用いて検討し、最有力候補化合物Aの同定に至った。化合物Aはin vitroにおいて5uM以下で、RSK2、AKT, S6Kの下流エフェクター分子へのシグナル伝達を阻害し、強力な細胞増殖抑制効果を発揮する。現在、その分子効果の更なる詳細、毒性試験、in vivo効果を検討中である。

本研究では悪性リンパ腫(malignant lymphoma: ML)、多発性骨髄腫(multiple myeloma: MM)などの成熟リンパ系腫瘍における難治症例を「包括的」に克服しうる高汎用性・低侵襲な治療戦略の開発を目指している。すなわち、PDPK1の下流における細胞シグナルメディエーターであるRSK2,AKT,S6に注目し、その同時制御によって成熟リンパ系腫瘍に対して、広く抗腫瘍効果を発揮し得る5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定、薬理試験、詳細な作用メカニズムの解析、毒性試験を進め、将来の臨床開発への発展のための理論的基盤を確立することに挑んでいる。2022年度は、MLにおける各種の病型別のPDPK1、RSK2、AKTの活性化状態を病理組織検体300検体以上において検討した。その結果、多くの病型における腫瘍細胞において、ほぼ普遍的にRSK2が活性化状態にあること、その程度は様々であること、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫では、その高度活性化が予後不良と関連することが明らかになった。一方、AKTの活性化状態は、症例間でのばらつきが大きいうえ、予後との相関は認めなかった。5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定においては、複数の候補化合物の分子効果と抗腫瘍効果について、各種のB細胞性リンパ腫由来の細胞株（8株）、MM由来細胞株（11株）、更には患者由来腫瘍細胞（52症例）を用いて検討し、最有力候補化合物Aの同定に至った。化合物Aはin vitroにおいて5uM以下で、RSK2、AKT, S6Kの下流エフェクター分子へのシグナル伝達を阻害し、強力な細胞増殖抑制効果を発揮する。現在、その分子効果の更なる詳細、毒性試験、in vivo効果を検討中である。