Generation of RSK2/AKT/S6K tripple inhibitor for mature lymphoid malignancies

针对成熟淋巴恶性肿瘤的 RSK2/AKT/S6K 三重抑制剂的产生

• 批准号: 22K08512
• 负责人: 黒田 純也
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08512/
• 关键词: RSK2; PDPK1; AKT; S6K; 悪性リンパ腫; 多発性骨髄腫; 創薬

本研究では悪性リンパ腫(malignant lymphoma: ML)、多発性骨髄腫(multiple myeloma: MM)などの成熟リンパ系腫瘍における難治症例を「包括的」に克服しうる高汎用性・低侵襲な治療戦略の開発を目指している。すなわち、PDPK1の下流における細胞シグナルメディエーターであるRSK2,AKT,S6に注目し、その同時制御によって成熟リンパ系腫瘍に対して、広く抗腫瘍効果を発揮し得る5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定、薬理試験、詳細な作用メカニズムの解析、毒性試験を進め、将来の臨床開発への発展のための理論的基盤を確立することに挑んでいる。2022年度は、MLにおける各種の病型別のPDPK1、RSK2、AKTの活性化状態を病理組織検体300検体以上において検討した。その結果、多くの病型における腫瘍細胞において、ほぼ普遍的にRSK2が活性化状態にあること、その程度は様々であること、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫では、その高度活性化が予後不良と関連することが明らかになった。一方、AKTの活性化状態は、症例間でのばらつきが大きいうえ、予後との相関は認めなかった。5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定においては、複数の候補化合物の分子効果と抗腫瘍効果について、各種のB細胞性リンパ腫由来の細胞株（8株）、MM由来細胞株（11株）、更には患者由来腫瘍細胞（52症例）を用いて検討し、最有力候補化合物Aの同定に至った。化合物Aはin vitroにおいて5uM以下で、RSK2、AKT, S6Kの下流エフェクター分子へのシグナル伝達を阻害し、強力な細胞増殖抑制効果を発揮する。現在、その分子効果の更なる詳細、毒性試験、in vivo効果を検討中である。

这项研究旨在制定一种高度的，微创的治疗策略，可以“全面地克服成熟淋巴瘤（ML）和多发性骨髓瘤（MM）的难治性病例。换句话说，我们正在专注于细胞信号介质RSK2，AKT和AKT和S6下降的临床基础，并尝试建立PDPK1的临床基础，并尝试建立PDPK1的基础，并尝试建立。 5H-吡咯[2,3-D]嘧啶-6（7H） - 一种衍生物，可以通过同时控制，药理测试，详细的作用机理分析对成熟的淋巴样肿瘤对成熟的淋巴样肿瘤发挥广泛的影响，并在每种疾病中及其毒性。在300多个组织病理学样本中检查了结果，结果表明，RSK2在许多疾病类型的肿瘤细胞中几乎被普遍激活，并且其程度有所不同，并且在扩散的大B细胞淋巴瘤中，其高活化与预后不良有关。另一方面，病例之间AKT的激活状态在很大程度上发生了变化，并且与预后无关。在选择5H-吡咯并选择多种候选化合物的分子和抗肿瘤效应的5H-吡咯蛋白-6（7H） - 一种衍生物中，使用各种B细胞淋巴瘤细胞系（8链）（8链）（8链），MM衍生的细胞系（11株）鉴定（均可能鉴定出均为52个菌群），以均可能识别a。 A在体外小于5UM，并抑制对RSK2，AKT和S6K下游效应分子的信号传导，从而发挥有效的细胞增殖抑制作用。当前，正在研究其分子作用，毒性测试和体内作用的进一步细节。

项目成果

RSK/AKT/S6Kトリプル阻害剤 TAS0612の抗骨髄腫効果

RSK/AKT/S6K 三重抑制剂 TAS0612 的抗骨髓瘤作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 岡本明也;伊佐怜子;村松彩子;水原健太郎;民西(桂川)葉子;金山（川路）悠加;塚本 拓;志村勇司;水谷信介;黒田純也
• 通讯作者: 黒田純也