Generation of RSK2/AKT/S6K tripple inhibitor for mature lymphoid malignancies

针对成熟淋巴恶性肿瘤的 RSK2/AKT/S6K 三重抑制剂的产生

• 批准号: 22K08512
• 负责人: 黒田 純也
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08512/
• 关键词: RSK2; PDPK1; AKT; S6K; 悪性リンパ腫; 多発性骨髄腫; 創薬

本研究では悪性リンパ腫(malignant lymphoma: ML)、多発性骨髄腫(multiple myeloma: MM)などの成熟リンパ系腫瘍における難治症例を「包括的」に克服しうる高汎用性・低侵襲な治療戦略の開発を目指している。すなわち、PDPK1の下流における細胞シグナルメディエーターであるRSK2,AKT,S6に注目し、その同時制御によって成熟リンパ系腫瘍に対して、広く抗腫瘍効果を発揮し得る5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定、薬理試験、詳細な作用メカニズムの解析、毒性試験を進め、将来の臨床開発への発展のための理論的基盤を確立することに挑んでいる。2022年度は、MLにおける各種の病型別のPDPK1、RSK2、AKTの活性化状態を病理組織検体300検体以上において検討した。その結果、多くの病型における腫瘍細胞において、ほぼ普遍的にRSK2が活性化状態にあること、その程度は様々であること、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫では、その高度活性化が予後不良と関連することが明らかになった。一方、AKTの活性化状態は、症例間でのばらつきが大きいうえ、予後との相関は認めなかった。5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定においては、複数の候補化合物の分子効果と抗腫瘍効果について、各種のB細胞性リンパ腫由来の細胞株（8株）、MM由来細胞株（11株）、更には患者由来腫瘍細胞（52症例）を用いて検討し、最有力候補化合物Aの同定に至った。化合物Aはin vitroにおいて5uM以下で、RSK2、AKT, S6Kの下流エフェクター分子へのシグナル伝達を阻害し、強力な細胞増殖抑制効果を発揮する。現在、その分子効果の更なる詳細、毒性試験、in vivo効果を検討中である。

This study aims to overcome the high versatility and low invasiveness of treatment for malignant lymphoma (ML), multiple myeloma (MM), mature lymphoma and refractory disease. 5H-pyrimidin-6(7H)-one inducer selection, biological testing, detailed action analysis, toxicity testing, and development of anti-tumor effects. The theoretical basis for the development of future clinical development is established. In 2022, the activation status of PDPK1, RSK2 and AKT in various disease types was investigated in more than 300 pathological samples. As a result, many disease types of tumor cells are involved, and RSK2 is commonly activated. One side, AKT activation status, between cases, to the relevant, to recognize 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one inducer was selected, and several candidate compounds were identified for their anti-tumor effects. Various B-cell-derived tumor cell lines (8), MM-derived cell lines (11), and patient-derived tumor cells (52 cases) were also identified. Compound A has potent inhibitory effects on cell proliferation and inhibition of cell growth in vitro at concentrations below 5uM, RSK2, AKT, S6K and downstream molecules. Now, the molecular effect of more detailed, toxicity test, in vivo effect in the discussion

项目成果

RSK/AKT/S6Kトリプル阻害剤 TAS0612の抗骨髄腫効果

RSK/AKT/S6K 三重抑制剂 TAS0612 的抗骨髓瘤作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 岡本明也;伊佐怜子;村松彩子;水原健太郎;民西(桂川)葉子;金山（川路）悠加;塚本 拓;志村勇司;水谷信介;黒田純也
• 通讯作者: 黒田純也