Elucidation of the mechanisms of immune escape in a mouse model of mature B cell neoplasms for the development of novel therapies

阐明成熟 B 细胞肿瘤小鼠模型的免疫逃逸机制，用于开发新疗法

• 批准号: 22K08495
• 负责人: 三村 尚也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08495/
• 关键词: 多発性骨髄腫; モデルマウス; 疲弊T細胞; 制御性T細胞; 成熟B細胞腫瘍; 免疫逃避

本研究の目的は、申請者らが開発したヒト骨髄腫に見られる体細胞遺伝子変異を模した成熟B細胞モデルマウスを用いて、腫瘍局所の疲弊T細胞と制御性T細胞の解析を行い、腫瘍免疫逃避による腫瘍発症・進展との関連を明らかにすること、また疲弊T細胞の回復や制御性T細胞の抑制による抗腫瘍免疫応答の再活性化を介した治療薬の開発を行うことである。まず我々は、本モデルマウスの疲弊T細胞を解析し、骨髄・脾臓・リンパ節などの腫瘍局所にPD-1+Tim-3+(DP)あるいはPD-1+Tim-3-(SP)疲弊T細胞が増加していることを確認した。また腫瘍発症初期よりSP細胞は増加し、腫瘍量の増加に伴いDP細胞は増加する傾向を示した。機能解析により、SP細胞はサイトカイン産生能を維持している一方で、DP細胞は強い細胞傷害活性と高い増殖能を持つが、死にゆく細胞であることが分かった。遺伝子発現解析では、SP細胞は免疫応答に関する遺伝子発現が亢進し、DP細胞では細胞分裂や細胞死に関する遺伝子発現が亢進していた。DP細胞は既報のterminally exhausted T cellと類似した遺伝子発現プロファイルを示した。DP細胞はterminally exhausted T cellと類似した過剰な疲弊を来したT細胞であり、過度な疲弊への進行を抑制することが長期の腫瘍免疫維持に重要であると考えられた。我々はマウスT細胞をin vitroで刺激して疲弊を誘導する系を用いて、骨髄腫治療に用いられている免疫調整薬（IMiDs）lenalidomideやpomalidomideが、ToxやNr4a2といったT細胞の疲弊を誘導する転写因子の発現を抑制することを示した。

は の purpose, this study applicants ら が open 発 し た ヒ ト bone marrow swollen に see ら れ る somatic heritage 伝 sub - different を die し た mature B cells モ デ ル マ ウ ス を with い て, swollen sores bureau の exhausted con T cell と system royal T cell line analytical を の い, swollen sores immune escape に よ る swollen sores, 発 disease progress, と の masato even を Ming ら か に す る こ と, ま た exhausted の reply や con T cells The control of T cells <s:1> inhibits による anti-tumor immunity 応 responds to <s:1> reactivation を mediates the development of <s:1> therapeutic drugs た and を functions う う とである とである. ま ず I 々 は, this モ デ ル マ ウ ス の exhausted con T cells を parsing し, bone marrow, splenic, リ ン パ section な ど の swollen sores bureau に PD - 1 + 3 + (DP) Tim あ る い は PD - 1 + Tim - 3 - (SP) exhausted con T cells が raised plus し て い る こ と を confirm し た. In the early stage of また abscess occurrence, よ <s:1> the <s:1> increase of SP cells よ and the <s:1> increase of abscess volume に accompanied by the <s:1> increase of DP cells する tendency を indicates that を た た. Functional analytic に よ り, SP cells は サ イ ト カ イ ン can produce を maintain し て い で る party, DP cells は cell damage high active と い い rights can yield を hold つ が, dead に ゆ く cells で あ る こ と が points か っ た. Posthumous son 伝 発 now parse で は, SP cells は immune 応 answer に masato す る heritage 伝 son 発 now が hyperthyroidism し, DP cells で は cell division や cell death に masato す る heritage 伝 son 発 now が hyperthyroidism し て い た. DP cells <s:1> report terminally exhausted T cells と similar to the た remains 伝 appear プロファ プロファ を を を show <s:1> た た. DP cells は terminally exhausted T cell と similar し た before turning な exhausted disadvantages を to し た t-cell で あ り, excessive な exhausted disadvantages へ の for を inhibit す る こ と が の swollen sores long-term immune maintain に important で あ る と exam え ら れ た. I 々 ウス ウス ウスT cells をin Vitro で stimulus し て exhausted disadvantages induced す を を る department with い therapy に て, bone marrow and swollen with い ら れ て い る immune adjustment 薬 (IMiDs) lenalidomide や pomalidomide が, Tox や Nr4a2 と い っ た t-cell の exhausted disadvantages induced す を る planning write factor の 発 now を inhibit す る こ と を shown し た.

项目成果

成熟B細胞腫瘍モデルマウスにおける疲弊T細胞の意義

成熟 B 细胞肿瘤模型小鼠中 T 细胞耗尽的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 柴宮明日香;三村尚也;長井友莉恵;小出周平;リズクオラ;大島基彦;青山和正;中島やえ子;栢森健介;一色佑介;大島渚;武藤朋也;塚本祥吉;竹田勇輔;岩間厚志;堺田惠美子.
• 通讯作者: 堺田惠美子.

Functional and transcriptional analyses of exhausted T cells in a mouse model of plasma cell neoplasms with human MM mutations

具有人类 MM 突变的浆细胞肿瘤小鼠模型中耗竭 T 细胞的功能和转录分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 花村一朗;柴宮 明日香 ,三村 尚也 ,長井 友莉恵 ,小出 周平 ,リズク オラ ,大島 基彦 ,栢森 健介 ,一色 佑介 ,日野 裕太郎 ,大島 渚 ,武藤 朋也 ,塚本 祥吉 ,竹田 勇輔 ,岩間 厚志 ,堺田 惠美子
• 通讯作者: 柴宮 明日香 ,三村 尚也 ,長井 友莉恵 ,小出 周平 ,リズク オラ ,大島 基彦 ,栢森 健介 ,一色 佑介 ,日野 裕太郎 ,大島 渚 ,武藤 朋也 ,塚本 祥吉 ,竹田 勇輔 ,岩間 厚志 ,堺田 惠美子