一細胞レベルで肝細胞の局在と機能の関係を明らかにし、肝糖代謝に新知見を加える

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肝臓における糖新生亢進は、肥満糖尿病における主要なインスリン抵抗性病態基盤であり、重要な治療標的となる。糖新生から解毒作用まで多面的役割を担う肝細胞は、均一な集団ではなく、機能的に多様な集団に分かれるが、シングルセルレベルでは十分に解析されていない。研究代表者はこれまでに、マウス肝臓組織のsingle cell RNA-seq解析により、2型自然リンパ球を活性化させることで肝糖新生抑制機能を介して、生体の血糖改善作用を引き起こす機序を明らかにした。その過程で、特定の肝細胞クラスターがG6pcを含む糖新生酵素群を極めて高いレベルで発現し、免疫細胞と強く相互作用する知見を得た。しかしながら、この糖代謝制御に重要な肝細胞クラスターの制御メカニズムや起源・特性などは、十分に明らかでない。本研究の目的は、“Visium”という新たな空間的遺伝子発現解析手法を用い、位置情報や周囲の多様な細胞との相互作用と紐付けしながら、糖新生に寄与する新たな肝細胞クラスターの局在・周辺細胞との連関とその制御メカニズムを、シングルセル情報から統合的に明らかにすることである。本研究成果は、シングルセル解析に基づく新しい解剖学的病態生理に発展するだけでなく、これまでのコンセプトに無い「特定の肝細胞クラスター」を標的とした肝インスリン抵抗性病態機序や、肝糖代謝制御に関わる新規治療標的のシーズ提案につながることが期待される。その実現に向けて、一つ一つ着実に実験系、解析系の条件検討を重ね研究を進展させている。