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一細胞レベルで肝細胞の局在と機能の関係を明らかにし、肝糖代謝に新知見を加える

在单细胞水平阐明肝细胞定位与功能的关系，为肝脏糖代谢增添新知识

基本信息

批准号：
22K08619
负责人：
藤本真徳
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

肝臓における糖新生亢進は、肥満糖尿病における主要なインスリン抵抗性病態基盤であり、重要な治療標的となる。糖新生から解毒作用まで多面的役割を担う肝細胞は、均一な集団ではなく、機能的に多様な集団に分かれるが、シングルセルレベルでは十分に解析されていない。研究代表者はこれまでに、マウス肝臓組織のsingle cell RNA-seq解析により、2型自然リンパ球を活性化させることで肝糖新生抑制機能を介して、生体の血糖改善作用を引き起こす機序を明らかにした。その過程で、特定の肝細胞クラスターがG6pcを含む糖新生酵素群を極めて高いレベルで発現し、免疫細胞と強く相互作用する知見を得た。しかしながら、この糖代謝制御に重要な肝細胞クラスターの制御メカニズムや起源・特性などは、十分に明らかでない。本研究の目的は、“Visium”という新たな空間的遺伝子発現解析手法を用い、位置情報や周囲の多様な細胞との相互作用と紐付けしながら、糖新生に寄与する新たな肝細胞クラスターの局在・周辺細胞との連関とその制御メカニズムを、シングルセル情報から統合的に明らかにすることである。本研究成果は、シングルセル解析に基づく新しい解剖学的病態生理に発展するだけでなく、これまでのコンセプトに無い「特定の肝細胞クラスター」を標的とした肝インスリン抵抗性病態機序や、肝糖代謝制御に関わる新規治療標的のシーズ提案につながることが期待される。その実現に向けて、一つ一つ着実に実験系、解析系の条件検討を重ね研究を進展させている。

The liver is hyperglycemic and obese. Diabetes is a major disease. It is an important therapeutic target. The detoxifying effect of carbohydrate regeneration makes the liver cells responsible for multi-faceted operations, uniform groups, and diverse groups of functions, and the whole body is very analytical. The study representatives expressed their views on the mechanism for the activation of type 2 natural protein in liver tissue by single-cell RNA-seq analysis and the inhibition of liver glycogenesis and the improvement of blood glucose in vivo. The process, specific liver cells, G6pc, glycogen-containing neogenesis enzyme groups, immune cells and strong interaction knowledge were obtained The origin, characteristics and function of the liver cells are important for the control of glucose metabolism. The purpose of this study is to analyze the expression of gene in new space, and to analyze the interaction between position information and peripheral cells, and to analyze the expression of gene in new hepatocytes. The results of this study are expected to provide a basis for new anatomical pathophysiological development and a new therapeutic target for liver resistance pathophysiological development and regulation of liver glucose metabolism. The research progress of the condition of the system and the analytical system is reviewed.