筋インスリン感受性を介した時計遺伝子DBPによる糖・脂質代謝制御機構の解明

阐明时钟基因DBP介导的肌肉胰岛素敏感性对糖脂代谢的调节机制

基本信息

批准号：
22K08626
负责人：
太田康晴
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

シフトワークや睡眠障害が糖尿病の要因となりうるが、その過程には時計遺伝子の異常が関与していると考えられている。E4BP4とDBPはD-boxに作用する出力系の時計遺伝子である。我々はこれまで転写抑制因子であるE4BP4に着目し、過剰発現マウスを用いて研究を行ってきたが、転写活性化因子であるDBPの糖代謝における役割を十分に明らかにできていなかった。そこで全身型Dbp欠損（DBP KO）マウスを樹立した。同マウスは、インスリン分泌不全があるにもかかわらず耐糖能異常を呈さないが、この要因が筋肉のインスリン感受性亢進と糖取り込みの増加にあることを見出した。Zeitgeber（ZT）1にインスリン負荷試験（ITT）を行うと、負荷後60分以降で、野生型（WT）マウスに比べKOマウスの血糖値は明らかに低値であるが、ZT13で行ったITTでは、WTマウスにおいても血糖値が低下するため、KOマウスとの間に有意な差が認められなくなる。つまりWTマウスでは、活動時間と非活動時間でインスリン感受性に差があるのに対し、KOマウスでは常に筋肉のインスリン感受性が高いことがわかった。ZT4における血中NEFA濃度がKOマウスで低いことがその要因の一つであると考えられるが、その他のメカニズムを探索するためZT0と12でWTマウスとKOマウスから採取した腓腹筋のトランスクリプトーム解析を行った。Differential Expression解析で抽出した941遺伝子のGene Ontoloty解析を行ったところ、白血球の活性化やその調節に関わる遺伝子が有意に多く含まれていることが明らかになった。以上より、DBPの欠損によって、骨格筋における代謝や白血球活性化の概日リズムが失われ、通常は朝晩で差が生じるはずの骨格筋のインスリンの感受性に朝晩の差が認められなくなることが示唆された。

转移工作和睡眠障碍会引起糖尿病，但据信，时钟基因中的异常参与了此过程。 E4BP4和DBP是在D-box上作用的输出系统中的时钟基因。我们以前已经专注于转录阻遏物E4BP4，并使用过表达小鼠进行了研究，但是我们无法完全阐明转录激活剂DBP在葡萄糖代谢中的作用。因此，建立了全身DBP（DBP KO）小鼠。尽管小鼠表现出不良的胰岛素分泌，但它们没有表现出异常的葡萄糖耐受性，但他们发现该因素是由于肌肉胰岛素敏感性的提高和糖摄取增加所致。当在Zeitgeber（ZT）1上进行胰岛素耐受性测试（ITT）时，KO小鼠的血糖水平明显低于加载后60分钟后野生型（WT）小鼠中的血糖水平，但在ITT中，ITT在ZT13进行ZT13时，WT小鼠中的血糖水平也降低了WT小鼠的血液之间的不显着差异，使它们之间的血液差异不大。换句话说，在WT小鼠中，活性和非活动时间之间的胰岛素敏感性存在差异，而在KO小鼠中，肌肉胰岛素敏感性总是很高。一个因素是，ZT4中的血液NEFA浓度在KO小鼠中较低，但是为了探索其他机制，在ZT0和12上进行了从WT和KO小鼠收集的胃肠肌肌肉的转录组分析。当ZT0和12进行。白细胞。这些结果表明，DBP缺乏会导致骨骼肌中白细胞活化的代谢和昼夜节律的丧失，以及骨骼肌中胰岛素敏感性的那个早晨和晚上差异，通常在早晨和晚上有所不同。

项目成果

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专利数量（0）

2型糖尿病患者におけるペマフィブラートが左室拡張能へ与える影響の検討

培马贝特对2型糖尿病患者左心室舒张能力影响的研究

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
畠中諒子;太田康晴;田口昭彦;秋山優;山本薫;中林容子;永尾優子;和田靖明;山本健,　矢野雅文;谷澤幸生
通讯作者：
谷澤幸生

糖尿病領域における新専門医制度の現状と課題

糖尿病领域新型专科体系现状及挑战

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
糖尿病・内分泌代謝科
影响因子：
0
作者：
Takahara Mitsuyoshi;Iida Osamu;Ohura Norihiko;Soga Yoshimitsu;Yamaoka Terutoshi;Azuma Nobuyoshi;太田康晴
通讯作者：
太田康晴

A consensus statement from the Japan Diabetes Society (JDS): a proposed algorithm for pharmacotherapy in people with type 2 diabetes

DOI：
10.1007/s13340-022-00605-x
发表时间：
2022-12-23
期刊：
DIABETOLOGY INTERNATIONAL
影响因子：
2.2
作者：
Bouchi, Ryotaro;Kondo, Tatsuya;Yamauchi, Toshimasa
通讯作者：
Yamauchi, Toshimasa

2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム

2 型糖尿病药物治疗算法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
糖尿病
影响因子：
0
作者：
坊内良太郎;近藤龍也;太田康晴;後藤温;田中大祐;佐藤博亮;矢部大介;西村理明;原田範雄;神谷英紀;鈴木亮;山内敏正
通讯作者：
山内敏正

スダチチンによるインスリン分泌促進機構の解明

阐明苏达汀促进胰岛素分泌的机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Suetomi Risa;Ohta Yasuharu;Akiyama Masaru;Matsumura Takuro;Taguchi Akihiko;Yamamoto Kaoru;Kamatani Takashi;Tanizawa Yukio;谷澤幸生;椎木幾久子，田部勝也，幡中雅行，奥屋茂，谷澤幸生;田部勝也，椎木幾久子，谷澤幸生，奥屋茂;MENG ZOU，田部勝也，椎木幾久子，田口昭彦，河野大輔，北村忠弘，奥屋茂，増谷弘，谷澤幸生;太田康晴，田口昭彦，秋山優，山本薫，中林容子，廣重俊典，畠中諒子，和田靖明，山本健，矢野雅文，谷澤幸生;畠中諒子，田口昭彦，増田香之介，尾野孝夫，對馬千沙都，二階堂隆人，高岡彰子，太田康晴，谷澤幸生
通讯作者：
畠中諒子，田口昭彦，増田香之介，尾野孝夫，對馬千沙都，二階堂隆人，高岡彰子，太田康晴，谷澤幸生