筋インスリン感受性を介した時計遺伝子DBPによる糖・脂質代謝制御機構の解明

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シフトワークや睡眠障害が糖尿病の要因となりうるが、その過程には時計遺伝子の異常が関与していると考えられている。E4BP4とDBPはD-boxに作用する出力系の時計遺伝子である。我々はこれまで転写抑制因子であるE4BP4に着目し、過剰発現マウスを用いて研究を行ってきたが、転写活性化因子であるDBPの糖代謝における役割を十分に明らかにできていなかった。そこで全身型Dbp欠損（DBP KO）マウスを樹立した。同マウスは、インスリン分泌不全があるにもかかわらず耐糖能異常を呈さないが、この要因が筋肉のインスリン感受性亢進と糖取り込みの増加にあることを見出した。Zeitgeber（ZT）1にインスリン負荷試験（ITT）を行うと、負荷後60分以降で、野生型（WT）マウスに比べKOマウスの血糖値は明らかに低値であるが、ZT13で行ったITTでは、WTマウスにおいても血糖値が低下するため、KOマウスとの間に有意な差が認められなくなる。つまりWTマウスでは、活動時間と非活動時間でインスリン感受性に差があるのに対し、KOマウスでは常に筋肉のインスリン感受性が高いことがわかった。ZT4における血中NEFA濃度がKOマウスで低いことがその要因の一つであると考えられるが、その他のメカニズムを探索するためZT0と12でWTマウスとKOマウスから採取した腓腹筋のトランスクリプトーム解析を行った。Differential Expression解析で抽出した941遺伝子のGene Ontoloty解析を行ったところ、白血球の活性化やその調節に関わる遺伝子が有意に多く含まれていることが明らかになった。以上より、DBPの欠損によって、骨格筋における代謝や白血球活性化の概日リズムが失われ、通常は朝晩で差が生じるはずの骨格筋のインスリンの感受性に朝晩の差が認められなくなることが示唆された。