NASH・肥満発症における肝細胞・肝星細胞のPin1の役割

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プロリン異性化酵素Pin1は、標的蛋白のpSer/pThr-Pro配列に結合し、プロリンのシスートランス異性化を行うことにより、その機能を調節している。本研究では、Pin1を介した非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)発症機構を明らかにすることを目的として研究に着手し、以下のことを明らかにした。①肝細胞特異的Pin1 KOマウスを作成し、NASH誘発食である高脂肪・高コレステロール食 (HFHC)を負荷した。意外なことに、KOマウスは、体重増加がWTマウスと比較して軽度であり、これと一致して肝重量や脂肪重量もKOマウスで低値であった。②HFHC食負荷後、グルコース負荷試験やインスリン負荷試験を行い、耐糖能を検討したところ、KOマウスで良好な値を示した。また、インスリンを負荷した後、肝・筋・脂肪を摘出し、Aktのリン酸化をウエスタンブロットで測定したところ、KOマウスの肝臓は、WTと比べてAKtのリン酸化が強く認められた。一方、筋や脂肪組織では、差が認められなかった。③HFHC食負荷後に、肝臓を摘出し、組織切片を観察したところ、肝脂肪蓄積や肝線維化は、KOマウスで軽度であった。これと一致して、コラーゲン等の各種線維化マーカーは、KOマウスの肝臓で低値であった。④KOマウスで、NASH発症が抑制されるメカニズムを検討するために、体重差が認められないHFHC食負荷6週間の時点で、肝臓を摘出し、RNA-seqを行った。GO解析の結果、Pin1 KOマウスの肝臓では、PPAR経路や分子シャペロンの発現量が亢進していた。⑤293T細胞において、過剰発現系によるPin1とPPAR alphaの結合を検討したところ、両者の結合が認められた。