NASH・肥満発症における肝細胞・肝星細胞のPin1の役割

肝细胞和肝星状细胞 Pin1 在 NASH/肥胖发展中的作用

• 批准号: 22K08655
• 负责人: 中津 祐介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08655/
• 关键词: Pin1; NASH; PPAR; 分子シャペロン; 非アルコール性脂肪性肝炎; 肥満; ヘパトカイン

プロリン異性化酵素Pin1は、標的蛋白のpSer/pThr-Pro配列に結合し、プロリンのシスートランス異性化を行うことにより、その機能を調節している。本研究では、Pin1を介した非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)発症機構を明らかにすることを目的として研究に着手し、以下のことを明らかにした。①肝細胞特異的Pin1 KOマウスを作成し、NASH誘発食である高脂肪・高コレステロール食 (HFHC)を負荷した。意外なことに、KOマウスは、体重増加がWTマウスと比較して軽度であり、これと一致して肝重量や脂肪重量もKOマウスで低値であった。②HFHC食負荷後、グルコース負荷試験やインスリン負荷試験を行い、耐糖能を検討したところ、KOマウスで良好な値を示した。また、インスリンを負荷した後、肝・筋・脂肪を摘出し、Aktのリン酸化をウエスタンブロットで測定したところ、KOマウスの肝臓は、WTと比べてAKtのリン酸化が強く認められた。一方、筋や脂肪組織では、差が認められなかった。③HFHC食負荷後に、肝臓を摘出し、組織切片を観察したところ、肝脂肪蓄積や肝線維化は、KOマウスで軽度であった。これと一致して、コラーゲン等の各種線維化マーカーは、KOマウスの肝臓で低値であった。④KOマウスで、NASH発症が抑制されるメカニズムを検討するために、体重差が認められないHFHC食負荷6週間の時点で、肝臓を摘出し、RNA-seqを行った。GO解析の結果、Pin1 KOマウスの肝臓では、PPAR経路や分子シャペロンの発現量が亢進していた。⑤293T細胞において、過剰発現系によるPin1とPPAR alphaの結合を検討したところ、両者の結合が認められた。

プ ロ リ ン heterosexual phenoloxidase Pin1 は, target protein の pSer/pThr - Pro match column に し, プ ロ リ ン の シ ス ー ト ラ ン ス subjects を line う こ と に よ り, そ の function を regulating し て い る. This study で は, Pin1 を interface し た non ア ル コ ー ル sex disease of adipose sex hepatitis (NASH) 発 institutions を Ming ら か に す る こ と を purpose と し に hands し て research, the following の こ と を Ming ら か に し た. (1) liver cell specific Pin1 KO マ ウ ス を made し, NASH 発 lure food で あ る high adipose, high コ レ ス テ ロ ー ル food (HFHC) を load し た. Accidental な こ と に, KO マ ウ ス は, weight raised が requirement by WT マ ウ ス と compare し て 軽 degrees で あ り, こ れ と consistent し て liver weight や fat weight も KO マ ウ ス で low numerical で あ っ た. (HFHC food after load, グ ル コ ー ス load test や イ ン ス リ ン load test line を い, sugar can を beg し 検 た と こ ろ, KO マ ウ ス で good な numerical を shown し た. ま た, イ ン ス リ ン を load し た, liver, muscle, fat を after picking out し, Akt の リ ン acidification を ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ ト で determination し た と こ ろ, KO マ ウ ス の liver perforatien は, WT と than べ て Akt の リ ン strong acidification が く recognize め ら れ た. One side: tendon や adipose tissue で, difference が recognition められな った った. (HFHC feed load に after a routine, liver を pick out し, biopsy を 観 examine し た と こ ろ, liver fat accumulation や line d は, KO マ ウ ス で 軽 degrees で あ っ た. <s:1> れと is consistent with <s:1> て, コラ ゲ ゲ ゲ <e:1> <e:1> and other <s:1> various lines of dimensionalization <s:1> カ カ <e:1> であった, KO ウス ウス <s:1> liver で low value であった. (4) KO マ ウ ス で, NASH 発 disease が inhibit さ れ る メ カ ニ ズ ム を beg す 検 る た め に, weight difference が め ら れ な い HFHC feed load between 6 weeks の point で routine, liver を pick the し, RNA - seq を line っ た. GO analytical の results, Pin1 KO マ ウ ス の is crucial liver で は, PPAR 経 road や molecular シ ャ ペ ロ ン の 発 now quantity が hyperthyroidism し て い た. (5) 293 t cells に お い て, turning 発 now is に よ る Pin1 と PPAR alpha の combining を beg し 検 た と こ ろ, struck の combining が recognize め ら れ た.

项目成果

肝細胞のプロリン異性化酵素Pin1を介したNASH・肥満発症機構の解明

阐明肝细胞脯氨酸异构酶 Pin1 介导的 NASH/肥胖发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 中津 祐介;城戸 裕吏;青山 峻也;國吉 遼大;眞庭 理那;中西 魅加子; 浅野 知一郎
• 通讯作者: 浅野 知一郎