膵β細胞のHippoシグナル伝達系に着目した糖尿病発症につながる撹乱遺伝子の解明

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正常マウスの成熟膵β細胞や糖尿病モデルマウス（db/dbマウス）の膵島細胞の遺伝子発現プロファイルを調べると、Hippo pathwayと呼ばれるシグナル伝達経路（以下、Hippoシグナル）の関連遺伝子の発現が変化することが判明した。本研究では、膵β細胞の分化・脱分化におけるHippoシグナルの発現調節および制御に着目し、糖尿病発症につながる“撹乱遺伝子”の解明を目指す。これまでに行われたマウスの膵島を用いた網羅的な遺伝子発現の解析において、Hippoシグナルを構成するRassf6とYap1の両遺伝子が著しく発現変動することを見出したことが本課題の着想となった経緯である。そこで、本年度は両遺伝子の一つであるRassf6についての解析が集中的に行われた。Rassf6はRas association domain family（RASSF）蛋白質をコードする遺伝子である。低分子G蛋白質であるRasに結合することでエフェクター分子として機能することがその名の由来であり、構造的に類似するRASSF蛋白質群からなるファミリーを形成する。そのなかでRassf6をコードする蛋白質はエフェクター機能以外にも、Hippoシグナルの構成因子、ユビキチンリガーゼ、転写因子などに結合して多方面で機能を発揮する。その生理的な役割は細胞周期やアポトーシスを制御することが明らかにされており、また、Rassf6ノックアウトマウスを用いた解析では皮膚における炎症反応の亢進が観察されている。本課題では、Rassf6ノックアウトマウスを用いた糖尿病と関連する表現型の解析、Rassf6ノックアウトマウスから単離した膵島を用いた次世代シークエンスによる網羅的遺伝子発現の解析を実施した。その結果、糖尿病発症に関連する遺伝子群の発現変動が見出された。