Development of new cancer immunotherapy by HIF inducible iron chelator

HIF诱导铁螯合剂开发新型癌症免疫疗法

• 批准号: 22K08712
• 负责人: 大原 利章
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08712/
• 关键词: 鉄; 大腸癌; 腫瘍免疫; HIF-PH阻害薬; 癌; HIF

今年度は基礎的な知見を集積するために、in vitroの実験とin vivoでの予備実験を主に行った。マウス脾臓からMACS beadsを用いてCD8陽性細胞を回収した。同時にヒトCD8陽性Tモデル細胞 (Jurkut)を合わせて用い、鉄キレート効果のある薬剤を複数投与し、増殖やHIFの発現誘導に与える影響の差異について検討を行った。ヒト大腸がん細胞（SW480、HT-29）、マウス大腸がん細胞（colon-26）に対しても同様の検討を行った。XTT assayでは多くの鉄キレート剤はがん細胞に対して増殖抑制的に働き、逆にCD8陽性細胞に対しては代謝活性を上げるk傾向が認められた。興味深い事に鉄キレート剤のうち、HIF-PH阻害薬であるRoxadustat、Vadadustatはcolon-26細胞の増殖に対して直接的な影響を及ぼさなかったが、CD8陽性細胞に対しては代謝活性を上げる作用が認められた。HIFの発現誘導についてはウエスタンブロッティングで発現上昇の確認を行った。これらの事から、宿主の抗腫瘍免疫応答を評価するには、がん細胞の増殖に直接的な影響のない上記2剤が適当と考えられた。colon-26を用いて同種皮下腫瘍モデル(BALB/c-WT)を作成し、予備実験としてRoxadustat、Vadadustatを投与すると、腫瘍の増殖抑制効果が認められた。腫瘍内のCD8陽性細胞を免疫染色およびフローサイトメトリーで解析すると増加しており、抗腫瘍免疫応答が増強されている事が示唆された。上記知見は鉄キレート剤を活用した新規がん免疫療法の開発に繋がる重要な実験結果であり、関連の学会で報告を行った。

This year's basic knowledge is accumulated, in vitro and in vivo. MACS beads were used to detect CD8-positive cells in the spleen. At the same time, the differences between CD8 positive T cells (Jurkut) and the effects of multiple agents on HIF induction and proliferation were discussed. Colon cells (SW480, HT-29) and colon cells (colon-26) were used to investigate the same problem. The XTT assay is more sensitive to cell growth inhibition than CD8 positive cells. HIF-PH inhibitor Roxadustat and Vadadustat have direct effects on proliferation of colon-26 cells and on metabolic activity of CD8 positive cells. HIF is induced to occur and confirmed to occur. The results of this study indicate that the host's immune response to tumor is directly related to the proliferation of the tumor cells. Colon-26 is used in the same way as BALB/c-WT to prepare, prepare and control Roxadustat and Vadadustat. CD8 positive cells in the tumor were immunostained and analyzed to increase the immune response to the tumor. Note that the new rules are important for the development of immunotherapy, and the results are relevant to the society's report.

项目成果

Iron chelator has anti-cancer effect and immune activation effect

铁螯合剂具有抗癌作用和免疫激活作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Wang Yuze;Ohara Toshiaki;Chen Yuehua;Hamada Yusuke;Li Chunning;Fujisawa Masayoshi;Yoshimura Teizo;Matsukawa Akihiro;Yuehua Chen，Toshiaki Ohara，Yuze Wang，Yusuke Hamada，Masahiro Fujisawa，Teizo Yoshimura，Akihiro Matsukawa;Yusuke Hamada，Toshiaki Ohara，Yuzu Wang，Yueha Chen，Teizou Yoshimura，Saneyoshi Huzisawa，Akihiro Matsukawa
• 通讯作者: Yusuke Hamada，Toshiaki Ohara，Yuzu Wang，Yueha Chen，Teizou Yoshimura，Saneyoshi Huzisawa，Akihiro Matsukawa

HIF-PH inhibitors have iron chelation ability and enhance the tumor immune response

HIF-PH抑制剂具有铁螯合能力，增强肿瘤免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 大原利章;野間和広;Chen Yueha;浜田祐輔;菊地覚次;田澤大;松川昭博;藤原俊儀
• 通讯作者: 藤原俊儀

Effects of Iron Chelators on Metastatic Triple-negative Breast Cancer

铁螯合剂对转移性三阴性乳腺癌的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Wang Yuze;Ohara Toshiaki;Chen Yuehua;Hamada Yusuke;Li Chunning;Fujisawa Masayoshi;Yoshimura Teizo;Matsukawa Akihiro;Yuehua Chen，Toshiaki Ohara，Yuze Wang，Yusuke Hamada，Masahiro Fujisawa，Teizo Yoshimura，Akihiro Matsukawa
• 通讯作者: Yuehua Chen，Toshiaki Ohara，Yuze Wang，Yusuke Hamada，Masahiro Fujisawa，Teizo Yoshimura，Akihiro Matsukawa

鉄キレート作用のあるHIF-PH阻害薬による抗腫瘍免疫応答の向上

铁螯合 HIF-PH 抑制剂改善抗肿瘤免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 大原利章;Chen Yueha;浜田祐輔;木村文昭
• 通讯作者: 木村文昭