Development of new cancer immunotherapy by HIF inducible iron chelator

点击翻译按钮获取中文摘要

今年度は基礎的な知見を集積するために、in vitroの実験とin vivoでの予備実験を主に行った。マウス脾臓からMACS beadsを用いてCD8陽性細胞を回収した。同時にヒトCD8陽性Tモデル細胞 (Jurkut)を合わせて用い、鉄キレート効果のある薬剤を複数投与し、増殖やHIFの発現誘導に与える影響の差異について検討を行った。ヒト大腸がん細胞（SW480、HT-29）、マウス大腸がん細胞（colon-26）に対しても同様の検討を行った。XTT assayでは多くの鉄キレート剤はがん細胞に対して増殖抑制的に働き、逆にCD8陽性細胞に対しては代謝活性を上げるk傾向が認められた。興味深い事に鉄キレート剤のうち、HIF-PH阻害薬であるRoxadustat、Vadadustatはcolon-26細胞の増殖に対して直接的な影響を及ぼさなかったが、CD8陽性細胞に対しては代謝活性を上げる作用が認められた。HIFの発現誘導についてはウエスタンブロッティングで発現上昇の確認を行った。これらの事から、宿主の抗腫瘍免疫応答を評価するには、がん細胞の増殖に直接的な影響のない上記2剤が適当と考えられた。colon-26を用いて同種皮下腫瘍モデル(BALB/c-WT)を作成し、予備実験としてRoxadustat、Vadadustatを投与すると、腫瘍の増殖抑制効果が認められた。腫瘍内のCD8陽性細胞を免疫染色およびフローサイトメトリーで解析すると増加しており、抗腫瘍免疫応答が増強されている事が示唆された。上記知見は鉄キレート剤を活用した新規がん免疫療法の開発に繋がる重要な実験結果であり、関連の学会で報告を行った。