がん悪液質における全身性炎症機構の解明とエクソソームを標的とした新規治療開発

がん悪液質はがん末期の難治性の病態であり、がん治療の成績を向上する上で治療開発は極めて重要である。抗糖尿病薬メトホルミンの抗悪液質作用が報告されているが単独の効果は不十分であり、分子経路も解明されていない。申請者らは、メトホルミンのがんに対する抗炎症作用を解明したことから、さらにがん悪液質における抗炎症作用、新しい視点としてエクソソーム動態、シグナル伝達を解析することで、がん悪液質の新規治療標的を明らかにできると考えた。そこで本研究では、メトホルミンがん悪液質治療モデルを用いてエクソソームに着目した分子経路を解析することにより新規治療標的を同定し、さらにエクソソームをDDS（Drug Delivery System）として用いた創薬を行うことを目的とした。本研究では我々独自の蛍光標識エクソソーム分泌胃癌細胞を作成し使用すること、メトホルミン投与胃癌培養細胞の培養上清よりエクソソームを抽出し標的分子を同定すし、これをがん由来エクソソームに導入し創薬エクソソームを作成、がん悪液質マウスモデルならびにPDXモデルにて治療効果を検証する予定としている。標的分子の同定を令和4年度（初年度）に予定していたが、悪液質モデルマウスの作成は令和5年度に予定していたが、標的分子の同定に先行して同モデルマウスの作成を令和4年度に遂行した。加えて、本年は近年がん治療の主役に躍り出た免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の分子標的であるPDL1の血清濃度を検討することでがん悪液質とICIの効果と密接にかかわる免疫疲弊との関連を検討し、文献報告した。

がん悪液質はがん末期の難治性の病態であり、がん治療の成績を向上する上で治療開発は極めて重要である。抗糖尿病薬メトホルミンの抗悪液質作用が報告されているが単独の効果は不十分であり、分子経路も解明されていない。申請者らは、メトホルミンのがんに対する抗炎症作用を解明したことから、さらにがん悪液質における抗炎症作用、新しい視点としてエクソソーム動態、シグナル伝達を解析することで、がん悪液質の新規治療標的を明らかにできると考えた。そこで本研究では、メトホルミンがん悪液質治療モデルを用いてエクソソームに着目した分子経路を解析することにより新規治療標的を同定し、さらにエクソソームをDDS（Drug Delivery System）として用いた創薬を行うことを目的とした。本研究では我々独自の蛍光標識エクソソーム分泌胃癌細胞を作成し使用すること、メトホルミン投与胃癌培養細胞の培養上清よりエクソソームを抽出し標的分子を同定すし、これをがん由来エクソソームに導入し創薬エクソソームを作成、がん悪液質マウスモデルならびにPDXモデルにて治療効果を検証する予定としている。標的分子の同定を令和4年度（初年度）に予定していたが、悪液質モデルマウスの作成は令和5年度に予定していたが、標的分子の同定に先行して同モデルマウスの作成を令和4年度に遂行した。加えて、本年は近年がん治療の主役に躍り出た免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の分子標的であるPDL1の血清濃度を検討することでがん悪液質とICIの効果と密接にかかわる免疫疲弊との関連を検討し、文献報告した。