非感染性炎症における新たな自然免疫細胞制御機構の探求

非感染性炎症中新的先天免疫细胞控制机制的探索

基本信息

批准号：
22K08749
负责人：
中村公治郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08749/
关键词：
肝臓虚血再灌流障害自然免役細胞レシピエント

项目摘要

虚血再灌流障害 (IRI)は移植に伴うグラフト保存とその後の血流再開によってもたらされるグラフト障害であり，early allograft dysfunctionや拒絶にも影響するため，IRIの予防は移植医療における重要な課題である。肝IRIの発症において，虚血時に障害を受けたグラフト組織から染み出して再灌流と共に血中に放出されるDAPMS（damage associated molecular patterns）は自然免疫細胞を活性化し，それによりもたらされる炎症性細胞障害が肝障害を助長させる。その結果，より一層のDAMPSが放出され，自然免役細胞が更に活性化される。したがって肝IRIの予防戦略においてグラフト細胞の保護だけでなく，自然免疫細胞の制御を行うことは非常に重要である。肝移植においてグラフト（ドナー由来）のCEACAM1（CM1）がグラフト細胞死を軽減することがこれまでに報告されているが、レシピエントの自然免疫細胞の制御におけるCM1の役割に関しては、まだ十分に解明がなされていない。CM1ノックアウト（CM1-KO）マウスを同所性肝移植（orthotopic liver transplantation, OLT）モデルに用いることで、レシピエントの自然免疫細胞のCM1発現が移植肝に与える影響を検討した。WTマウスから採取した肝臓を冷保存（18h）後にWTマウスまたはCM1-KOマウスに移植した。WT>WTに比べてWT>CM1-KOのOLTでは、再灌流6時間後の血清AST/ALTが有意に高く、組織学的IRIスコア（Suzuki's score）が有意に高く、TUNEL陽性の死細胞数が有意に多く、肝組織中のLy6G陽性細胞（好中球）数が有意に多いことが分かった。また移植肝にinfiltrateする免役細胞のうち、好中球がとりわけCM1を強発現していることも分かった。

预防IRI是移植医学中的一个重要问题，因为缺血 - 再灌注损伤（IRI）是由移植物保存和随后的血流恢复引起的移植疾病，并且还会影响早期同种异体移植功能障碍和排斥。在肝脏IRI的发作中，损害相关的分子模式（DAPM）从缺血期间损坏并释放出血液中的移植组织中渗出的分子模式（DAPM）激活了先天的免疫细胞，从而导致炎症细胞损伤，从而促进肝脏损害。结果，释放了更多的潮湿，进一步激活了天然免疫细胞。因此，不仅保护移植细胞，而且要控制肝脏IRI预防策略中的先天免疫细胞，这一点非常重要。尽管据报道，嫁接（供体衍生的）CeCAM1（CM1）减少了肝移植中的移植细胞死亡，但CM1在调节受体先天免疫细胞调节中的作用尚未完全了解。通过在原位肝移植（OLT）模型中使用CM1基因敲除（CM1-KO）小鼠，我们研究了CM1表达对受体先天免疫细胞对移植肝脏的影响。储存后（18小时）将从WT小鼠收集的肝脏被移植到WT小鼠或CM1-KO小鼠中。与WT> wt相比，在再灌注6小时后，WT> CM1-KO的OLT具有明显更高的血清AST/ALT，其组织学IRI评分（Suzuki的评分）明显更高（Suzuki的评分），tunel-Per阳性阳性死细胞的数量明显更高，并且在Ly6g阳性细胞中的数量明显更高（中性元素中性细胞）。还发现，在浸入移植的肝脏的免疫细胞中，中性粒细胞表达了特别强的CM1。