がん細胞特異的アミノ酸トランスポーターを標的とした新規複合的がん免疫療法の開発

本研究では①LAT1阻害によって腫瘍免疫がどのような応答を示すか、またそのメカニズムは何か、②LAT1阻害剤併用によりICIの治療効果が増強可能か、について解明することを目的としている。そのため、１）切除検体におけるLAT1と免疫チェックポイントタンパク、ICI感受性の関連の検討　２）新規マウス腫瘍モデルを用いたLAT1阻害剤による腫瘍免疫増強効果の検証　３）消化管がん細胞株を用いた担癌モデルに対するLAT1阻害剤とICIの併用効果の検証、を計画している。現在、1)および2)について取り組んでいる。1)の切除検体におけるLAT1と免疫チェックポイントタンパク、ICI感受性の関連の検討に関しては、大腸癌切除症例を用いてLAT1発現を検討している。LAT1陽性例はリンパ節転移,リンパ管侵襲のリスクが高く,再発率が有意に上昇していた。また術後補助化学療法施行例でもにおいても LAT1陽性例は再発率が高く,いくつかの抗癌剤の感受性と関連し予後が不良であることが判明した。これはLAT1が消化管癌においてその悪性度や治療耐性に関連することを示している。また２）については、新規マウス腫瘍モデルを用いて抗PD-l1抗体投与が、抗原特異的CD8T+細胞（CTL)発現に及ぼす影響について基礎データを収集している。先行して行った肺癌細胞を持いた実験系で、抗PD-1抗体を投与することで、抗原特異的CD8T+細胞（CTL)が誘導されていることを確認した。また抗PD-1抗体の投与時期によっても、抗腫瘍効果に差があることが示されている。いずれの結果も、今後の消化管癌における腫瘍免疫とLAT1の関連、LAT1阻害による各種免疫細胞の動態変化などの検討が、将来の切除不能進行消化管がんの治療効果改善に資することを示唆するものと考える。

本研究では①LAT1阻害によって腫瘍免疫がどのような応答を示すか、またそのメカニズムは何か、②LAT1阻害剤併用によりICIの治療効果が増強可能か、について解明することを目的としている。そのため、１）切除検体におけるLAT1と免疫チェックポイントタンパク、ICI感受性の関連の検討　２）新規マウス腫瘍モデルを用いたLAT1阻害剤による腫瘍免疫増強効果の検証　３）消化管がん細胞株を用いた担癌モデルに対するLAT1阻害剤とICIの併用効果の検証、を計画している。現在、1)および2)について取り組んでいる。1)の切除検体におけるLAT1と免疫チェックポイントタンパク、ICI感受性の関連の検討に関しては、大腸癌切除症例を用いてLAT1発現を検討している。LAT1陽性例はリンパ節転移,リンパ管侵襲のリスクが高く,再発率が有意に上昇していた。また術後補助化学療法施行例でもにおいても LAT1陽性例は再発率が高く,いくつかの抗癌剤の感受性と関連し予後が不良であることが判明した。これはLAT1が消化管癌においてその悪性度や治療耐性に関連することを示している。また２）については、新規マウス腫瘍モデルを用いて抗PD-l1抗体投与が、抗原特異的CD8T+細胞（CTL)発現に及ぼす影響について基礎データを収集している。先行して行った肺癌細胞を持いた実験系で、抗PD-1抗体を投与することで、抗原特異的CD8T+細胞（CTL)が誘導されていることを確認した。また抗PD-1抗体の投与時期によっても、抗腫瘍効果に差があることが示されている。いずれの結果も、今後の消化管癌における腫瘍免疫とLAT1の関連、LAT1阻害による各種免疫細胞の動態変化などの検討が、将来の切除不能進行消化管がんの治療効果改善に資することを示唆するものと考える。