がん細胞特異的アミノ酸トランスポーターを標的とした新規複合的がん免疫療法の開発

开发针对癌细胞特异性氨基酸转运蛋白的新型复杂癌症免疫疗法

• 批准号: 22K08766
• 负责人: 酒井 真
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08766/
• 关键词: がん免疫療法; 消化器癌; アミノ酸トランスポーター

本研究では①LAT1阻害によって腫瘍免疫がどのような応答を示すか、またそのメカニズムは何か、②LAT1阻害剤併用によりICIの治療効果が増強可能か、について解明することを目的としている。そのため、１）切除検体におけるLAT1と免疫チェックポイントタンパク、ICI感受性の関連の検討　２）新規マウス腫瘍モデルを用いたLAT1阻害剤による腫瘍免疫増強効果の検証　３）消化管がん細胞株を用いた担癌モデルに対するLAT1阻害剤とICIの併用効果の検証、を計画している。現在、1)および2)について取り組んでいる。1)の切除検体におけるLAT1と免疫チェックポイントタンパク、ICI感受性の関連の検討に関しては、大腸癌切除症例を用いてLAT1発現を検討している。LAT1陽性例はリンパ節転移,リンパ管侵襲のリスクが高く,再発率が有意に上昇していた。また術後補助化学療法施行例でもにおいても LAT1陽性例は再発率が高く,いくつかの抗癌剤の感受性と関連し予後が不良であることが判明した。これはLAT1が消化管癌においてその悪性度や治療耐性に関連することを示している。また２）については、新規マウス腫瘍モデルを用いて抗PD-l1抗体投与が、抗原特異的CD8T+細胞（CTL)発現に及ぼす影響について基礎データを収集している。先行して行った肺癌細胞を持いた実験系で、抗PD-1抗体を投与することで、抗原特異的CD8T+細胞（CTL)が誘導されていることを確認した。また抗PD-1抗体の投与時期によっても、抗腫瘍効果に差があることが示されている。いずれの結果も、今後の消化管癌における腫瘍免疫とLAT1の関連、LAT1阻害による各種免疫細胞の動態変化などの検討が、将来の切除不能進行消化管がんの治療効果改善に資することを示唆するものと考える。

The purpose of this study was to (1) demonstrate the efficacy of LAT1 inhibitors,(2) enhance the efficacy of ICI therapy, and (3) clarify the efficacy of LAT1 inhibitors. 1) Study on the relationship between LAT 1 and ICI susceptibility 2) Study on the relationship between LAT 1 and ICI susceptibility 3) Study on the relationship between LAT1 and ICI susceptibility Now, 1) 2) 1) Study on the relationship between LAT1, immunity, ICI susceptibility and tumor resection; 2) Study on the occurrence of LAT1 in colorectal cancer resection. LAT1 positive cases were found to have a high incidence of infection, and the recurrence rate was intentionally increased. The recurrence rate of LAT1 positive cases was high, and the sensitivity of anti-cancer agents was poor. The LAT1 gene is related to the resistance to treatment of digestive tract cancer. 2) Anti-PD-l1 antibody administration, antigen-specific CD8 T+ cell (CTL) development, and the effects of anti-PD-l1 antibody administration on the collection of basic data. Lung cancer cells were first established and anti-PD-1 antibodies were administered. Antigen-specific CD8 T+ cells (CTLs) were induced. Anti-PD-1 antibodies are administered at different times, and anti-tumor effects are different. The results of this study indicate that future digestive tract cancer is associated with LAT1 and LAT1 inhibition, and that future resection of the digestive tract is not possible.