phenotypeに応じた膵癌の免疫微小環境の腫瘍内不均一性の解明

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予後不良な疾患である膵癌の特徴の一つに、高度な不均一性と免疫抑制状態があり、その病態解明は社会的要求度・貢献度・緊急性が高い。本研究では、膵癌の免疫微小環境の不均一性の解明とその応用を目的として、今年度、まず、KPCマウス由来膵オルガノイド(KPC derived organoid: KDO)を、我々が過去に報告した予後と相関のある2つの phenotypeに分類した。次にこれを近交系実験用マウスに同所移植した。これによりKDO phenotypeごとに誘導される膵癌微小環境が異なることはすでに、preliminaryな検討で明らかにしていたが、免疫微小環境については評価できていなかった。このため、今年度、免疫微小環境の評価を主に免疫染色を用いて行った。その結果、我々が過去に報告した予後と相関のある膵癌細胞の2つのphenotypeと、それによる免疫微小環境の特徴には、明らかな相関を認めないことがわかった。しかしながら、得られた免疫微小環境の特徴に基づき再分類を行うことで、次の目的である、癌細胞ごとの抗原提示能や抗原性、分泌因子、あるいは癌によってactivateされる癌関連線維芽細胞(Cancer associated fibroblast: CAF)など間質細胞の影響を解析することが可能であると判断し、研究を進めることとした。この免疫微小環境の分類方法は、現在すでに報告のある分類法に則っており、研究成果は他へ広く還元できると考える。次に、再分類したオルガノイドごとの各種免疫細胞誘導能の違いを、気相-液相界面(air-liquid interface)オルガノイド培養技術(ALI法)を用いて評価し、この結果、分類ごとに樹状細胞の誘導能が異なることが明らかになった。また、分類ごとにCAFの分布や性質が異なる可能性があり、これについては現在検討中である。