食道扁平上皮癌に対する蛋白ファルネシル化に着目した新規治療開発に向けた基礎的研究

本研究の目的は、「食道扁平上皮癌の発生、進展におけるファルネシル化の意義を分子レベルで解明すること」、「ファルネシル転換酵素阻害薬（FTI）による食道扁平上皮癌に対する抗腫瘍効果の検証とその作用機序を解明すること」、さらに「ファルネシル化の食道扁平上皮癌の再発および予後の予測因子としての可能性を検証すること」である。①初年度は、「食道扁平上皮癌におけるファルネシル化と癌・炎症関連因子の評価およびin vitroにおけるFTIの抗腫瘍効果の評価と作用機序の検証」を主体とした。5種の食道扁平上皮癌細胞株（各種の分化度を用意、TE-1、TE-5、TE-6、KYSE30、KYSE150）を用いて、FTI投与による抗腫瘍効果を評価した。いずれの細胞株においても、FTI投与によって細胞増殖能（proliferation assay、MTS）、浸潤能（invasion assay）、遊走能（migration assay）が明らかに抑制された。癌特有のエネルギー代謝（Warburg effect）に関しても、FTI投与によってその変容が確認された（Lactateの減少、LDHA、PDK-1などの発現低下、活性酸素産生の増加など）。また、FTI投与によってアポトーシスが誘導されることが確認された。さらに、癌の悪性度や抗癌剤耐性、Warburg effectへの関与が知られている低酸素誘導因子（HIF-1α）に着目したところ、いずれの細胞株においてもその発現が確認され、さらにFTIによる発現抑制効果が確認された。現在、各細胞株における、FTase、ファルネシル化の程度、また、ファルネシル化に関連する炎症因子 (TNF-αおよびIL-6)、癌関連遺伝子群 (mTOR経路およびEMT関連遺伝子) の発現の程度を評価し、さらにFTI投与によるこれらの因子の変化について評価中である。

本研究の目的は、「食道扁平上皮癌の発生、進展におけるファルネシル化の意義を分子レベルで解明すること」、「ファルネシル転換酵素阻害薬（FTI）による食道扁平上皮癌に対する抗腫瘍効果の検証とその作用機序を解明すること」、さらに「ファルネシル化の食道扁平上皮癌の再発および予後の予測因子としての可能性を検証すること」である。①初年度は、「食道扁平上皮癌におけるファルネシル化と癌・炎症関連因子の評価およびin vitroにおけるFTIの抗腫瘍効果の評価と作用機序の検証」を主体とした。5種の食道扁平上皮癌細胞株（各種の分化度を用意、TE-1、TE-5、TE-6、KYSE30、KYSE150）を用いて、FTI投与による抗腫瘍効果を評価した。いずれの細胞株においても、FTI投与によって細胞増殖能（proliferation assay、MTS）、浸潤能（invasion assay）、遊走能（migration assay）が明らかに抑制された。癌特有のエネルギー代謝（Warburg effect）に関しても、FTI投与によってその変容が確認された（Lactateの減少、LDHA、PDK-1などの発現低下、活性酸素産生の増加など）。また、FTI投与によってアポトーシスが誘導されることが確認された。さらに、癌の悪性度や抗癌剤耐性、Warburg effectへの関与が知られている低酸素誘導因子（HIF-1α）に着目したところ、いずれの細胞株においてもその発現が確認され、さらにFTIによる発現抑制効果が確認された。現在、各細胞株における、FTase、ファルネシル化の程度、また、ファルネシル化に関連する炎症因子 (TNF-αおよびIL-6)、癌関連遺伝子群 (mTOR経路およびEMT関連遺伝子) の発現の程度を評価し、さらにFTI投与によるこれらの因子の変化について評価中である。