肝癌における癌幹細胞性獲得と免疫監視逃避における細胞外シグナルの解析

肝細胞癌 (HCC) は術後の再発率が高いために予後不良であり、新たな治療法の開発が求められている。再発の予防は、患者QOLを改善するだけでなく、生存期間の延長も期待される。本研究は、予後不良なHCCを対象として、転移の原因となる癌幹細胞 (CSC) を解析し、肝内転移による術後再発の抑制に結びつける。我々は、CSCとしての顕著な表現型 (高い転移能及び抗癌剤耐性、加えて免疫監視逃避能) を示す癌幹細胞様浮遊細胞塊 (Cancer stem-like sphere cells, CSLCs) を独自誘導し、分泌に関わるRAB3B等の特異的遺伝子を同定しており、本研究により術後肝内転移抑制のコンセプトを確立する。特にCSLCによる細胞間コミュニケーションを明らかとする。癌免疫療法や抗体・核酸医薬を臨床応用とし、コンパニオン診断薬と一体的に開発を行うことで、患者層別化による奏効率及び医療経済性の向上が見込まれる。これまでの解析から、肝癌CSLCを肝癌細胞株SKHEP1およびHLEより誘導し、それぞれNK細胞からの免疫逃避能を有することを明らかとした。両CSLCに共通してエクソソーム分泌の亢進が寄与していると示唆された。また、SKHEP1からのCSLCにおいてはRAB3Bがエクソソーム放出に重要であることを明らかとし、興味深いことに胃癌や食道癌細胞から誘導した抗癌剤耐性能亢進を示すCSLCにおいてもRAB3BやRAB4Bの発現亢進を認めた。さらに、胆道がん細胞株から樹立した抗癌剤ゲムシタビン耐性株からエクソソームを調製し、ゲムシタビン感受性株に添加したところ、ゲムシタビン耐性を獲得することも明らかとなった。

肝細胞癌 (HCC) は術後の再発率が高いために予後不良であり、新たな治療法の開発が求められている。再発の予防は、患者QOLを改善するだけでなく、生存期間の延長も期待される。本研究は、予後不良なHCCを対象として、転移の原因となる癌幹細胞 (CSC) を解析し、肝内転移による術後再発の抑制に結びつける。我々は、CSCとしての顕著な表現型 (高い転移能及び抗癌剤耐性、加えて免疫監視逃避能) を示す癌幹細胞様浮遊細胞塊 (Cancer stem-like sphere cells, CSLCs) を独自誘導し、分泌に関わるRAB3B等の特異的遺伝子を同定しており、本研究により術後肝内転移抑制のコンセプトを確立する。特にCSLCによる細胞間コミュニケーションを明らかとする。癌免疫療法や抗体・核酸医薬を臨床応用とし、コンパニオン診断薬と一体的に開発を行うことで、患者層別化による奏効率及び医療経済性の向上が見込まれる。これまでの解析から、肝癌CSLCを肝癌細胞株SKHEP1およびHLEより誘導し、それぞれNK細胞からの免疫逃避能を有することを明らかとした。両CSLCに共通してエクソソーム分泌の亢進が寄与していると示唆された。また、SKHEP1からのCSLCにおいてはRAB3Bがエクソソーム放出に重要であることを明らかとし、興味深いことに胃癌や食道癌細胞から誘導した抗癌剤耐性能亢進を示すCSLCにおいてもRAB3BやRAB4Bの発現亢進を認めた。さらに、胆道がん細胞株から樹立した抗癌剤ゲムシタビン耐性株からエクソソームを調製し、ゲムシタビン感受性株に添加したところ、ゲムシタビン耐性を獲得することも明らかとなった。