Overcoming treatment resistance by removal senescent cancer cells targeting glutamine metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma

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ヒト膵癌細胞（MIA PaCa-2、PANC-1）におけるゲムシタビン投与による細胞老化を検証し、膵癌老化細胞モデルを安定して作成できるようにし、その細胞の表現型の変化を観察し、老化癌細胞でゲムシタビンの感受性が低下して長期生存すること、老化癌細胞においてグルタミナーゼ１の発現が上昇していることを確認した。Cytotoxic assayによりIC50以下の濃度でゲムシタビンを72時間暴露することで得られた老化癌細胞を用いた。老化癌細胞と通常の癌細胞の共培養により老化随伴分泌現象因子が周囲の癌細胞に与える影響を検証した。老化癌細胞は周囲の癌細胞に対して上皮間葉転換を誘導することが観察された。老化癌細胞に対してグルタミナーゼ１阻害薬の投与を行った。老化癌細胞はグルタミナーゼ１の発現が上昇し、生存に依存していることから選択的な老化癌細胞除去が観察された。ゲムシタビン耐性膵癌細胞においてもグルタミナーゼ１の発現の上昇が観察されたが、老化癌細胞とは異なる形質を示した。皮下腫瘍モデルマウスおよびヒト膵癌切除検体を用いた細胞老化とグルタミナーゼ１と予後の関係について検討を行った。ヒト膵癌切除検体においてはゲムシタビンを含む術前化学療法が行われた膵癌切除症例においてグルタミナーゼ1の発現が全生存期間、無再発生存期間ともに独立した予後因子であることを確認した。皮下腫瘍モデルマウスはヒト膵癌細胞の皮下移植によって作成した腫瘍に対してゲムシタビンおよびグルタミナーゼ１阻害薬であるBPTESの腹腔内投与による変化を観察するモデルを作成した。研究内容について第42回日本分子腫瘍マーカー研究会、2nd International Congress of Asian Oncology Society、第81回日本癌学会学術集会における研究発表を行った。また、研究内容について現在論文作成、投稿中である。