大動脈解離病態の統合的理解を目指して：細胞老化と液性免疫の役割

旨在全面了解主动脉夹层的病理学：细胞衰老和体液免疫的作用

• 批准号: 22K08968
• 负责人: 中尾 英智
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08968/
• 关键词: 大動脈解離; 細胞老化; SASP; Jnk; マクロファージ; 液性免疫

本研究では、老化細胞除去薬（ABT263）により解離死亡率が低下し、病変長が短縮した結果から、老化細胞を中心とした解離病態の解明することを目的とした。マウス大動脈解離組織において老化関連βガラクトシダーゼと各種細胞マーカーの二重染色を行なったところ、老化した内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージ（Mφ）、線維芽細胞が存在することがわかった。解離大動脈を用いたトランスクリプトーム解析ではABT263により炎症応答、免疫応答に関係する遺伝子群の発現が抑制された。さらに、リアルタイムPCRでは解離刺激で増加した老化マーカー、炎症性サイトカイン、ケモカイン、破壊型Mφ（M1）マーカーの遺伝子発現がABT263により抑制された。このことから、老化関連分泌現象（SASP）を含めた炎症応答とMφの分化に着目することとした。マウス解離モデルの血清サンプルを用い、SASP因子を含めた炎症性サイトカインの挙動をBioplexで確認したところ、IFN-γ、IL-6、IL-17A、TNF-αなどの解離発症や増悪に寄与するサイトカイン発現がABT263により抑制された。さらに、マウス解離大動脈において活性化Jnk（pJnk）が解離刺激により増加し、ABT263により減少した。以上より、ABT263はSASP含めた炎症応答の抑制し、さらにpJnk活性を低下させることで細胞老化の増幅やSASP増強を抑制している可能性が示唆された。Mφ培養細胞において血清刺激とABT263投与による破壊型（M1）、修復型（M2）、total Mφマーカーのタンパク発現の挙動を確認した。血清刺激によりM1、total Mφの発現が増加、M2発現は減少、ABT263投与でいずれも減少した。ABT263によるM1およびM2減少は同程度であり、ABT263はマクロファージ分化に影響を及ぼさないことが示唆された。

In this study, the mortality rate of ABT263 was low, the results of short-term and long-term disease were good, and the center of aging cell was used to explain the objective of isolation. The aging of all kinds of cells was detected by double staining of aging cells, endothelial cells, smooth muscle cells, smooth muscle cells (M φ) and linear maintenance germ cells. To dissociate from the main body of the animal, we used the method to analyze ABT263, inflammation, immune response, immune response, subgroup inhibition. Anti-ABT263, anti-PCR, anti-quarantine stimulation, anti-aging, inflammatory, anti-inflammatory, broken M φ (M1), anti-aging, anti-inflammatory, anti-inflammatory, anti The symptoms of inflammation (SASP), inflammation (M φ) and differentiation (M φ) were observed in this study. The serum levels of anti-inflammatory drugs were detected by Elisa, and SASP factors were detected by Bioplex assay, IFN- γ, IL-6, IL-17A, TNF- α were confirmed by Elisa, and ABT263 inhibition was detected by Elisa. The activation of Jnk (pJnk), the activation of quarantine stimuli, the addition of ABT263 stimuli and the reduction of quarantine stimuli. The above ABT263 SASP contains inflammatory response, inhibition, low pJnk activity, cellular aging, SASP intensity, inhibition, possibility, instillation. The serum of M φ cell culture stimulated ABT263 to detect the activity of virus breakage (M1), repair type (M2) and total M φ. Serum stimulation showed significant increase in M1 and total M φ, less in M2, and less ABT263 in mice. ABT263

项目成果

The role of cellular senescence in aortic dissection

细胞衰老在主动脉夹层中的作用

• 发表时间: 2023
• 作者: E. Nakao;H. Aoki;R. Majima;Y. Hashimoto;R. Shibata;M. Hayashi;S. Ohno-Urabe;A. Furusho;N. Nishida;S. Hirakata;A. Furusyo and Y. Fukumoto
• 通讯作者: A. Furusyo and Y. Fukumoto

大動脈解離病態における細胞老化の関与

细胞衰老参与主动脉夹层病理学

• 发表时间: 2021
• 作者: 中尾英智;青木浩樹;眞島涼平;橋本洋平;柴田怜;林真貴子;大野-浦部聡子;古荘文;西田憲文;平方佐季;福本義弘
• 通讯作者: 福本義弘