大動脈解離病態の統合的理解を目指して：細胞老化と液性免疫の役割

本研究では、老化細胞除去薬（ABT263）により解離死亡率が低下し、病変長が短縮した結果から、老化細胞を中心とした解離病態の解明することを目的とした。マウス大動脈解離組織において老化関連βガラクトシダーゼと各種細胞マーカーの二重染色を行なったところ、老化した内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージ（Mφ）、線維芽細胞が存在することがわかった。解離大動脈を用いたトランスクリプトーム解析ではABT263により炎症応答、免疫応答に関係する遺伝子群の発現が抑制された。さらに、リアルタイムPCRでは解離刺激で増加した老化マーカー、炎症性サイトカイン、ケモカイン、破壊型Mφ（M1）マーカーの遺伝子発現がABT263により抑制された。このことから、老化関連分泌現象（SASP）を含めた炎症応答とMφの分化に着目することとした。マウス解離モデルの血清サンプルを用い、SASP因子を含めた炎症性サイトカインの挙動をBioplexで確認したところ、IFN-γ、IL-6、IL-17A、TNF-αなどの解離発症や増悪に寄与するサイトカイン発現がABT263により抑制された。さらに、マウス解離大動脈において活性化Jnk（pJnk）が解離刺激により増加し、ABT263により減少した。以上より、ABT263はSASP含めた炎症応答の抑制し、さらにpJnk活性を低下させることで細胞老化の増幅やSASP増強を抑制している可能性が示唆された。Mφ培養細胞において血清刺激とABT263投与による破壊型（M1）、修復型（M2）、total Mφマーカーのタンパク発現の挙動を確認した。血清刺激によりM1、total Mφの発現が増加、M2発現は減少、ABT263投与でいずれも減少した。ABT263によるM1およびM2減少は同程度であり、ABT263はマクロファージ分化に影響を及ぼさないことが示唆された。

本研究では、老化細胞除去薬（ABT263）により解離死亡率が低下し、病変長が短縮した結果から、老化細胞を中心とした解離病態の解明することを目的とした。マウス大動脈解離組織において老化関連βガラクトシダーゼと各種細胞マーカーの二重染色を行なったところ、老化した内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージ（Mφ）、線維芽細胞が存在することがわかった。解離大動脈を用いたトランスクリプトーム解析ではABT263により炎症応答、免疫応答に関係する遺伝子群の発現が抑制された。さらに、リアルタイムPCRでは解離刺激で増加した老化マーカー、炎症性サイトカイン、ケモカイン、破壊型Mφ（M1）マーカーの遺伝子発現がABT263により抑制された。このことから、老化関連分泌現象（SASP）を含めた炎症応答とMφの分化に着目することとした。マウス解離モデルの血清サンプルを用い、SASP因子を含めた炎症性サイトカインの挙動をBioplexで確認したところ、IFN-γ、IL-6、IL-17A、TNF-αなどの解離発症や増悪に寄与するサイトカイン発現がABT263により抑制された。さらに、マウス解離大動脈において活性化Jnk（pJnk）が解離刺激により増加し、ABT263により減少した。以上より、ABT263はSASP含めた炎症応答の抑制し、さらにpJnk活性を低下させることで細胞老化の増幅やSASP増強を抑制している可能性が示唆された。Mφ培養細胞において血清刺激とABT263投与による破壊型（M1）、修復型（M2）、total Mφマーカーのタンパク発現の挙動を確認した。血清刺激によりM1、total Mφの発現が増加、M2発現は減少、ABT263投与でいずれも減少した。ABT263によるM1およびM2減少は同程度であり、ABT263はマクロファージ分化に影響を及ぼさないことが示唆された。