敗血症性心筋障害におけるエンドセリンA受容体拮抗薬の効果と機序の解明

阐明内皮素A受体拮抗剂在脓毒症心肌损伤中的作用和机制

• 批准号: 22K09113
• 负责人: 岡島 正樹
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09113/
• 关键词: エンドセリン; 敗血症; 心筋障害

敗血症の死亡率は高く、特に敗血症性心筋障害を合併した場合に顕著であるが、未だその発症機序は不明である。我々は以前、外因性エンドセリン-1がエンドセリンA受容体を介して心筋酸素需給バランスを破綻させることを報告した。敗血症においてもET-1が高値を示すことから、敗血症性心筋障害の発症機序にETA受容体が関与している可能性があり、この受容体を拮抗すれば、生存率改善の新たな治療戦略となるのではないか、と着想した。今回、虫垂結紮穿孔による敗血症モデルにおいて、ET-1が敗血症性心筋障害に関与し、ETA受容体拮抗薬が敗血症性心筋障害を軽減するか否かを評価し、その機序を検討する。覚醒犬において、ET-1を病的濃度に達するまで投与すると、心筋酸素消費量の上昇に見合うだけの冠血流増加反応が得られず、心筋酸素需給バランスが破綻することを示し、それがETA受容体を介することを報告した。また、敗血症では、血中や心筋組織中のET-1濃度が上昇することが報告されている。よって、敗血症により、心筋酸素消費量が増加するにも関わらず、血中・組織中ET-1濃度が上昇し、ETA受容体を介して冠血流増加反応を抑制してしまい、結果心筋酸素需給バランスを破綻させることで、心筋障害を生じるのではないか、と考えた。以上より、我々は、①敗血症性心筋障害発症時、ET-1の血中・心筋組織濃度が高くなるか否か、②ETA受容体拮抗薬が敗血症性心筋障害を改善するか否か、③改善した場合、その機序にアポトーシスや酸素需給バランス破綻の関与があるのか否かをin vivoで明らかにする。

The mortality rate of sepsis is high, especially in situations where blood toxicity and cardiac dysfunction are combined, and the undisclosed mechanism of the disease is unknown. I have to report to you on the previous and exogenous changes in the receptor. The high level of ET-1 in blood poisoning indicates that ETA receptors are related to the pathogenesis of blood toxic cardiac disorders, and the possibility that these receptors are antagonistic to each other, and the survival rate is improved. This paper discusses the mechanism of hematoxism, ET-1, ETA receptor antagonist, and reduction of hematoxism in patients with vitiligo perforation. The results showed that the concentration of ET-1 increased significantly, the coronary blood flow increased significantly, and the cardioplegic acid content increased significantly. ET-1 concentrations in the blood, heart and muscle tissues were reported to have increased. The increase in plasma ET-1 concentration in blood and tissues, the inhibition of coronary blood flow by ETA receptor, and the increase in cardiac muscle damage were related to the increase in plasma ET-1 concentration, blood poisoning, and cardiac muscle damage. The above questions are: ① whether ET-1 concentration in blood and heart tissue is high at the time of development of toxic heart disease; ② whether ETA receptor antagonist improves toxic heart disease; ③ whether it improves in vivo; and whether the mechanism of ET-1 needs to be improved.