Development of treatment for crush syndrome by inhalation of nitric oxide

【背景】災害現場で多発するクラッシュ症候群は、腎機能不全を主体とする疾患として発見されたが、その病態や治療法の研究によって腎不全を克服しつつある。しかしながら、この疾患は治療してもなお10～15％の死亡例が存在し、その原因が炎症性疾患（全身炎症反応症候群、急性呼吸窮迫症候群など）であることが明らかにされており、我々は肺で増幅されたサイトカインストームが原因であると考えている。現在の治療法では炎症性疾患をカバーする治療法はない。我々は、クラッシュ症候群モデルラットにおいて一酸化窒素が不足することで炎症性疾患が引き起こされることを明らかにしている。しかしながら、これまでに使用されている一酸化窒素ドナーは、薬物の安定性や投与経路に難があるだけでなく、疾患の原因となる肺に薬物を送達させるような標的指向性を持たせることが難しい。【目的】本研究は、新たに開発された一酸化窒素発生素材を用い、災害現場で利用可能な経肺投与についてクラッシュ症候群ラットによって検討を行った。【方法】モデルラットに対する有効な一酸化窒素の濃度の決定は、発生させるガスの濃度を3つ、投与する期間を3つ、投与するタイミングを3つに分けて検討を行った。【結果・考察】有効な一酸化窒素が酸ガスの濃度は、20ppmおよび160ppmであった。20ppmの一酸化窒素ガス投与は、未治療ラットの生存率（20％）に対して約2倍以上の生存率を高め、投与時間に依存しないことを明らかにした。一方、160ppmの一酸化窒素ガス投与は圧迫解除後に投与すると死亡例を観察しなかったが、圧迫解除前に投与するとほぼすべてのモデルラットが死亡した。つまり、投与するタイミングによって有効性が逆転することを明らかにした。

【背景】災害現場で多発するクラッシュ症候群は、腎機能不全を主体とする疾患として発見されたが、その病態や治療法の研究によって腎不全を克服しつつある。しかしながら、この疾患は治療してもなお10～15％の死亡例が存在し、その原因が炎症性疾患（全身炎症反応症候群、急性呼吸窮迫症候群など）であることが明らかにされており、我々は肺で増幅されたサイトカインストームが原因であると考えている。現在の治療法では炎症性疾患をカバーする治療法はない。我々は、クラッシュ症候群モデルラットにおいて一酸化窒素が不足することで炎症性疾患が引き起こされることを明らかにしている。しかしながら、これまでに使用されている一酸化窒素ドナーは、薬物の安定性や投与経路に難があるだけでなく、疾患の原因となる肺に薬物を送達させるような標的指向性を持たせることが難しい。【目的】本研究は、新たに開発された一酸化窒素発生素材を用い、災害現場で利用可能な経肺投与についてクラッシュ症候群ラットによって検討を行った。【方法】モデルラットに対する有効な一酸化窒素の濃度の決定は、発生させるガスの濃度を3つ、投与する期間を3つ、投与するタイミングを3つに分けて検討を行った。【結果・考察】有効な一酸化窒素が酸ガスの濃度は、20ppmおよび160ppmであった。20ppmの一酸化窒素ガス投与は、未治療ラットの生存率（20％）に対して約2倍以上の生存率を高め、投与時間に依存しないことを明らかにした。一方、160ppmの一酸化窒素ガス投与は圧迫解除後に投与すると死亡例を観察しなかったが、圧迫解除前に投与するとほぼすべてのモデルラットが死亡した。つまり、投与するタイミングによって有効性が逆転することを明らかにした。