PKD遺伝子異常に伴う脳動脈瘤発生の病態解明

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PKDは脳動脈瘤を高率に伴う遺伝性疾患であるが、PKD遺伝子異常における脳動脈瘤発生機序は十分には解明されていない。本研究では、げっ歯類および霊長類におけるPKD遺伝子改変脳動脈瘤モデル動物を使用し、PKD遺伝子異常による脳動脈瘤の発生進展に関わる脳動脈瘤壁内の分子機構を、特に内皮機能の観点、例えば血行力学応力負荷の下での内皮細胞間バリア機能破綻や炎症細胞の浸潤様式の解明を進めることを目的とする。本研究の成果は、ヒトでの脳動脈瘤発生増大破裂に至るプロセスの病態解明に資するとともに、内皮機能保護作用に視点を置いた脳動脈瘤に対する新たな治療開発への展開の端緒となる可能性がある。本研究を発展させることで、未知の脳動脈瘤病態の解明のみならず、力学的因子が炎症という生物現象を惹起する生物学が解決すべき普遍的命題の解明に寄与し新規性および独自性が高い。げっ歯類遺伝子改変モデルにおける脳動脈瘤発生関連因子及び経路の検討として、改変動物購入、飼育、脳動脈瘤誘発処置の準備を進めている。霊長類の遺伝子改変モデルにおける脳動脈瘤関連因子の検討として、胎生および生後追跡においてヒトで見られる腎臓の多発性嚢胞を観察し腎臓における嚢胞形成の病態解明を進めつつ、経過中に致死となった個体の頭蓋内病変検索を進めている。PKD1カニクイザル16頭の内、父方の遺伝子の7割がframeシフト型変異を有するPKD1モザイク個体の採材を行ったところ、腎皮質に１つ嚢胞を認めた。同個体の脳を解剖したが、脳動脈瘤の所見は無かった。残る15頭についてはエコー、採血を定期的に行っており、父方・母方にframeシフト型変異を有する個体においてクレアチニンなどの腎障害マーカーの上昇傾向が認められた。